聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法技术

本发明专利技术的一个方面提供了聚合物缀合的MetAP2抑制剂。尽管不受任何具体理论约束，据信，经由本文所述的连接物偶联MetAP2抑制核心会提供具有比亲本小分子更好效力和优良药代动力学分布的化合物。在本发明专利技术的一个方面，所述聚合物缀合的MetAP2抑制剂可用于治疗疾病的方法中，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的聚合物缀合的MetAP2抑制剂。

Polymeric conjugated MetAP2 inhibitors and methods of treatment for their use

One aspect of the present invention provides polymer conjugated MetAP2 inhibitors. Despite the absence of any specific theoretical constraints, it is believed that coupling the MetAP2 inhibitory core via the conjugates described herein provides compounds with better potency and superior pharmacokinetic profiles than the parent minor molecules. In one aspect of the invention, the method of MetAP2 inhibitor conjugated polymers can be used for the treatment of diseases, the method includes: to meet the needs of the subjects by the polymer conjugates of a therapeutically effective amount of a MetAP2 inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法相关申请本申请是国际申请号为PCT/US2011/037857、国际申请日为2011年5月25日、专利技术名称为“聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法”的专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180035859.0。本申请要求2010年5月25日提交的美国临时专利申请系列号61/347,924的优先权权益。
技术介绍
HelmutRingsdorf在30年前提供了用于设计小分子药物的聚合物缀合物的理论框架(参见Ringsdorf,“StructureandPropertiesofPharmacologicallyActivePolymers”,J.POLYMERSCI.:SymposiumNo.51,135-153(1975))。尽管已经合成并在动物中评价了许多缀合物，几乎没有缀合物进展至临床试验，那些试验在很大程度上是令人失望的。代表对亲本小分子的改进的聚合物药物缀合物的鉴别，仍然是一个活跃的研究领域。夫马洁林(Fumagillin)是一种已经用作抗微生物剂和抗原生动物剂的小分子。它的生理化学性质和生产方法是众所周知的(参见美国专利号2,803,586(Peterson,等人，通过引用并入本文)和Turner,J.R.等人，TheStereochemistryofFumagillin,Proc.Natl.Acad.Sci.48,733-735(1962))。可以水解发酵产物夫马洁林，以产生醇烟曲霉醇(fumagillol)，后者又可以转化成各种衍生物，包括氨甲酰基烟曲霉醇，MW325。在美国专利号5,166,172中描述了氨甲酰基烟曲霉醇和一些小分子衍生物的合成和制备。认为夫马洁林和有关的化合物通过抑制甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP2)(一种金属蛋白酶)来发挥它们的生物学效应。该酶从新生的细胞蛋白除去N-端甲硫氨酸(参见Tucker,L.A.,等人,“EctopicExpressionofMethionineAminopeptidase-2CausesCellTransformationandStimulatesProliferation”,Oncogene27,3967(2008))。氨甲酰基烟曲霉醇和衍生物以及MetAP2的其它抑制剂已经在临床前和临床研究中表现出治疗益处。这些化合物会抑制细胞增殖和血管生成，如在美国专利号5,166,172中所述(Kishimoto,等人，通过引用并入本文)。已经广泛地研究了这些衍生物之一，即氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(TNP-470)(参见H.Mann-Steinberg,等人，“TNP-470:TheResurrectionoftheFirstSyntheticAngiogenesisInhibitor”,第35章，Folkman和Figg,Angiogenesis:AnIntegrativeApproachfromScience-Medicine,SpringerNY(2008).)TNP-470已经表现出抗许多癌症的活性，所述癌症包括肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和结肠癌。因为限制剂量的神经中毒，已经使用多种给药方案测试了TNP-470，但是这些限制它的毒性的尝试没有成功。因而，已经发现TNP-470对于人用而言毒性过高。几乎没有例外地，在接受TNP-470的动物中观察到不可接受的重量减轻或体重未增加。TNP-470具有短半衰期，并且就治疗用途而言需要长期静脉内给药。TNP-470的代谢物氨甲酰基烟曲霉醇在人类中具有12分钟的半衰期(参见Herbst等人，“SafetyandPharmacokineticEffectsofTNP-470,anAngiogenesisInhibitor,CombinedwithPaclitaxelinPatientswithSolidTumors:EvidenceforActivityinNon-Small-CellLungCancer”,JournalofClinicalOncology20(22)4440-4447(2002))。另外，夫马洁林和它的衍生物是疏水的，且难以配制。甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP2)(一种金属蛋白酶)是从新生的细胞蛋白加工N-端甲硫氨酸的酶。已经在临床前肿瘤模型中证实，MetAP2的抑制会阻断血管生成和抑制肿瘤生长。令人感兴趣地，已经证实夫马洁林、氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇、氨甲酰基烟曲霉醇和有关的化合物是MetAP2的抑制剂(参见Tucker,L.A.,等人,“EctopicExpressionofMethionineAminopeptidase-2CausesCellTransformationandStimulatesProliferation”,Oncogene27,3967(2008))。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中，在每次出现时独立地，R4是H或C1-C6烷基；R5是H或C1-C6烷基；R6是C2-C6羟烷基；Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L或–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA3是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；L是–OH、-O-琥珀酰亚胺、-O-磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰基氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、-NH2、-NH(C2-C6羟烷基)、卤化物或全氟烷氧基；Q是NR、O或S；X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；M是键或C(O)；J是键或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；Y是NR、O或S；R是H或烷基；V是键或R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；R10是酰氨基或键；R11是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分或烷基；x是在1至约450范围内；y是在1至约30范围内；n是在1至约50范围内；p是0-20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；且所述化合物具有小于约60kDa的分子量。本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2010.05.25 US 61/3479241.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地，R4是H或-C1-C6烷基；R5是H或-C1-C6烷基；R6是C2-C6羟烷基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)mCO2H；AA2、AA3和AA4各自独立地选自键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H；Q-X-Y是：其中p表明与聚合物部分的连接点，w表明与W部分的连接点；和W是x是整数1至约450；y是整数1至约30；m是2、3、4或5；和n是整数1至约50。2.权利要求1的化合物，其中该化合物是：3.权利要求1的化合物，其中该化合物是：4.权利要求1的化合物，其中该化合物是：5.权利要求1的化合物，其中该化合物是：6.权利要求1的化合物，其中该化合物是：7.权利要求1的化合物，其中该化合物是：8.权利要求1的化合物，其中该化合物是：9.权利要求1的化合物，其中该化合物是：10.权利要求1的化合物，其中该化合物是：11.权利要求1的化合物，其中该化合物是：12.权利要求1的化合物，其中该化合物是：13.权利要求1的化合物，其中该化合物是：14.权利要求1的化合物，其中该化合物是：15.权利要求1的化合物，其中该化合物是：16.权利要求1的化合物，其中该化合物是：17.式II的化合物：Z-Q-X-Y-C(O)-W(II)或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地，Z是H2N-CH2-C(O)-或-H；Q-X-Y是其中p表明与聚合物部分的连接点，w表明与W部分的连接点；和W是18.权利要求17的化合物，其中该化合物是：19.权利要求17的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS彼得森，
申请(专利权)人：辛德弗雷克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US