METAP2抑制剂的生物标志物及其应用制造技术

本公开涉及小分子或聚合物缀合的MetAP2抑制剂。本公开还涉及在患有疾病（如癌症）的受试者中治疗与治疗相关的代谢功能障碍或减轻与治疗相关的代谢功能障碍的至少一种症状的方法。本公开还涉及治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状的方法，其包括施用聚合物缀合的MetAP2抑制剂和至少一种第二药剂的组合，其中所述第二药剂可诱导代谢功能障碍。所述第二药剂可诱导代谢功能障碍。所述第二药剂可诱导代谢功能障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】METAP2抑制剂的生物标志物及其应用
[0001]相关申请本申请要求2018年10月26日提交的美国临时申请号62/751,335和2019年5月7日提交的美国临时申请号62/844,271的优先权和权益。前述专利申请各自的内容经此引用以其全文并入本文。
[0002]专利技术背景肥胖和代谢功能障碍是全世界人群的常见疾病状态。这种慢性疾病状态导致全身性炎症，是促血管生成、促纤维化的，并在许多患者中产生免疫抑制状态，这使其它共病症如癌症的治疗变得复杂。在肥胖问题与日俱增的同时，老龄化人口使治疗进一步复杂化，因为患有多种伴发疾病的患者群体同时需要识别哪些与肥胖相关的因素不利地影响其它疾病的方法和提供可以延缓进展或逆转这些因素的疗法的方法。
[0003]传统的化疗和靶向疗法已经显示对肥胖癌症患者效果不佳（Incio等人,Cancer Discov; (2016) 6(8); 852
–
69，Kruger等人,British Journal of Cancer (2018) 119:832
–
839）。近来，出现了新一类癌症治疗——免本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合产品，其包含至少一种下式的化合物其中，对于每次出现均独立地，R4是H或C1‑
C6烷基；R5是H或C1‑
C6烷基；R6是C2‑
C6羟基烷基；Z是
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
L或
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；L是
–
OH、
‑
O
‑
琥珀酰亚胺、
‑
O
‑
磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C2‑
C6羟基烷基)、卤素基团或全氟烷基氧基；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)
q
Q)
r
、C5‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；Y是NR、O、或S；R是H或烷基；V是键或；R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；
R
10
是酰氨基或键；R
11
是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分或烷基；x是1至大约450；y是1至大约30；n是1至大约100；p是0至20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，以及至少一种第二活性剂，其用于在受试者中治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种第二活性剂用于以足以治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状的量施用给受试者。2.一种组合产品，其包含至少一种下式的化合物其中，对于每次出现均独立地，R4是H或C1‑
C6烷基；R5是H或C1‑
C6烷基；R6是C2‑
C6羟基烷基；Z是
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
L或
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、
丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；L是
–
OH、
‑
O
‑
琥珀酰亚胺、
‑
O
‑
磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C2‑
C6羟基烷基)、卤素基团或全氟烷基氧基；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)
q
Q)
r
、C5‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O、或S；Y是NR、O、或S；R是H或烷基；V是键或；R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；R
10
是酰氨基或键；R
11
是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分或烷基；x是1至大约450；y是1至大约30；n是1至大约100；p是0至20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，以及至少一种第二活性剂，其用于在患有癌症的受试者中减少IL
‑
10、精氨酸酶
‑
1、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞、瘦素、PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA
‑
4、生长因子或其任意组合的至少一种在肿瘤中或在血浆中的量的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种第二活性剂用于以足以减少IL
‑
10、精氨酸酶
‑
1、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞、瘦素、PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA
‑
4、生长因子或其任意组合的至少一种在肿瘤中、在肿瘤微环境中、在血浆中或在其任意组合中的量的量施用给受试者。3.根据权利要求1或权利要求2的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂诱导代谢功能障碍。4.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂。5.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是PI3K抑制剂。6.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述PI3K抑制剂是BYL
‑
719或serabelisib（TAK
‑
117）。7.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性
剂是AKT抑制剂。8.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述AKT抑制剂是AZD5363（capavasertib）或ipatasertib（GDC0068）。9.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选自：
, 、或。11.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中R4是甲基。12.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中R5是甲基。13.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中R6是2
‑
羟基丙基。14.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W。15.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA6是甘氨酸。16.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W。17.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是亮氨酸，且AA6是甘氨酸。18.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是缬氨酸，且AA6是
甘氨酸。19.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是苯丙氨酸，且AA6是甘氨酸。20.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是甘氨酸，且AA6是甘氨酸。21.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W。22.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是亮氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。23.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是缬氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。24.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA5是苯丙氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。25.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸，且AA6是甘氨酸。26.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸。27.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中
–
Q
‑
X
‑
Y是Y是。28.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中W是。29.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中x与y之比为大约30:1至大约3:1。30.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中x与y之比为大约11:1。31.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物具有下式：
。32.一种组合产品，其包含下式所代表的至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物：Z
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W其中，对于每次出现均独立地，Z是
–
H，
‑
H2N
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
，或Z是H2N
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)
q
Q)
r
、C5‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O、或S；Y是NR、O、或S；R是H或烷基；V是键或；R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；R
10
是酰氨基或键；R
11
是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分；p是0至20；
q是2或3；和r是1、2、3、4、5或6，以及至少一种第二活性剂，其用于在受试者中治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状的方法，其中所述至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物和所述至少一种第二活性剂用于以足以治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状的量施用给受试者。33.一种组合产品，其包含下式所代表的至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物：Z
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W其中，对于每次出现均独立地，Z是
–
H，
‑
H2N
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
，或Z是H2N
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)
q
Q)
r
、C5‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O、或S；Y是NR、O、或S；R是H或烷基；V是键或；R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；R
10
是酰氨基或键；R
11
是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分；p是0至20；q是2或3；和r是1、2、3、4、5或6，以及至少一种第二活性剂，其用于在患有癌症的受试者中减少IL
‑
10、精氨酸酶
‑
1、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞、瘦素、PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA
‑
4、生长因子或其任意组合的至少一种在肿瘤中、在肿瘤微环境中、在血浆中或在其任意组合中的量的方法，
其中所述至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物和所述至少一种第二活性剂用于以足以减少IL
‑
10、精氨酸酶
‑
1、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞、瘦素、PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA
‑
4、生长因子或其任意组合的至少一种在肿瘤中、在肿瘤微环境中、在血浆中或在其任意组合中的量的量施用给受试者。34.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是诱导代谢功能障碍的化合物。35.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂。36.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是PI3K抑制剂。37.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述PI3K抑制剂是BYL
‑
719或serabelisib（TAK
‑
117）。38.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述至少一种第二活性剂是AKT抑制剂。39.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述AKT抑制剂是AZD5363（capavasertib）或ipatasertib（GDC0068）。40.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是亮氨酸，且AA6是甘氨酸。41.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是缬氨酸，且AA6是甘氨酸。42.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是苯丙氨酸，且AA6是甘氨酸。43.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是甘氨酸，且AA6是甘氨酸。44.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是亮氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。45.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是缬氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。46.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是苯丙氨酸，且AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸。47.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，AA5是甘氨酸、AA4是苯丙氨酸、AA5是亮氨酸，且AA6是甘氨酸。48.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中Z是
–
NH
‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W，且AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸。49.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中
–
Q
‑
X
‑
Y是
。50.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中W是。51.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述化合物选自
。52.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述治疗有效量为每天大约0.0001 mg/kg体重至大约5 mg/kg体重。53.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述治疗有效量为每天大约0.001至大约0.1 mg/kg体重。54.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述化合物每周施用大约1至大约5次。55.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述化合物以q4d、q7d、每两周一次、每三周一次、或一个月一次的给药方案施用。56.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述化合物以q7d给药方案施用。57.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述受试者治疗至少大约六个月。58.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述受试者治疗至少大约一年、或至少大约两年、或至少大约三年。59.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中肠胃外施用所述化合物。60.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中皮下施用所述化合物。61.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是绝经后HR+/Her2
‑
乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、食管癌、结直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或其组合。62.至少一种下式的化合物：
其中，对于每次出现均独立地，R4是H或C1‑
C6烷基；R5是H或C1‑
C6烷基；R6是C2‑
C6羟基烷基；Z是
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
L或
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；L是
–
OH、
‑
O
‑
琥珀酰亚胺、
‑
O
‑
磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C2‑
C6羟基烷基)、卤素基团或全氟烷基氧基；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)
q
Q)
r
、C5‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O、或S；Y是NR、O、或S；R是H或烷基；V是键或；R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；R
10
是酰氨基或键；
R
11
是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分或烷基；x是1至大约450；y是1至大约30；n是1至大约100；p是0至20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，用于在受试者中治疗癌症或减轻癌症的至少一种症状，其中所述至少一种化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物用于以足以减少IL
‑
10、精氨酸酶
‑
1、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞、瘦素、PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA
‑
4、生长因子或其任意组合的至少一种在肿瘤中、在肿瘤微环境中、在血浆中或在其任意组合中的量的量施用给受试者。63.至少一种下式的化合物：其中，对于每次出现均独立地，R4是H或C1‑
C6烷基；R5是H或C1‑
C6烷基；R6是C2‑
C6羟基烷基；Z是
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
L或
–
NH
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
AA6‑
C(O)
‑
Q
‑
X
‑
Y
‑
C(O)
‑
W；AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、
丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)
m
CO2H，其中m是2、3、4或5；L是
–
OH、
‑
O
‑
琥珀酰亚胺、
‑
O
‑
磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C2‑
C6羟基烷基)、卤素基团或全氟烷基氧基；Q是NR、O或S；X是M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
J
‑
M
‑
(C(R)2)
p
‑
M
‑
V；M是键，或C(O)；J是键...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：辛德弗雷克斯公司，
类型：发明
国别省市：