用于抑制单链RNA病毒复制的治疗制造技术

公开了显示抑制或压抑个体中的丝状病毒复制的能力的药物组合物。所公开的组合物可用于治疗、预防或减少由病毒感染引起的扩散。一种方法包括将至少一种本发明专利技术的药剂施用于感染或暴露于病毒的个体，其中所述施用步骤进行合适的时间段，以使个体得到治疗；以及确定个体是否已被治疗，其中该确定步骤包括测量病毒复制的抑制、测量病毒负载的降低或减轻与所述丝状病毒相关的至少一种症状之一。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制单链RNA病毒复制的治疗相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/068,465，2014年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/068,469，2014年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/068,477，2014年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/068,487，2014年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/068,492和2015年7月2日提交的美国临时专利申请No.62/188,030的权益和优先权，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
RNA病毒可以根据其RNA的翻译意义(sense)或极性分为负义(-)RNA病毒和正义(+)RNA病毒。最大的病毒家族是单链负义(-)RNA(“ssRNA”)病毒家族。它们的病毒RNA基因组不能被直接翻译，而是(-)链与需要被产生和翻译成病毒蛋白的病毒mRNA互补。在本文公开时，已经识别出这个组中的一个目和八个家族。还有一些未分类的物种和属：·单分子负链RNA病毒目○玻那病毒科家族-博尔纳病病毒○丝状病毒科家族-包括埃博拉病毒、马尔堡病毒○副粘病毒科家族-包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、呼吸道病毒(RSV)和新城疫病毒(NDV)○弹状病毒科家族-包括狂犬病病毒○Nyamiviridae家族-包括尼亚病毒·未分类家族：○沙类病毒科家族-包括拉沙病毒○布尼亚病毒科家族-包括汉坦病毒，克里米亚-刚果出血热○蛇形病毒科家族○正粘病毒科家族-包括流感病毒·未分类属：○丁型肝炎病毒属-包括戊型肝炎病毒○二氯病毒属○埃马拉病毒属○尼瓦病毒属-包括尼亚玛尼病毒和Midway病毒○纤细病毒属○巨脉病毒属·未分类种：○Taastrup病毒○核盘菌核糖核酸负链RNA病毒1尽管研究人员经过几十年的努力，为个体开发了一种有效、获得批准且可用的丝状病毒治疗，但目前没有美国食品药品管理局批准的、用于治疗丝状病毒疾病感染的疫苗或疗法。
技术实现思路
本文公开了抑制单链RNA病毒复制的疗法。本文公开了用于治疗负义单链RNA病毒的症状性和/或无症状感染的组合物和方法，该负义单链RNA包括但不限于：博亚病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、烟草病毒科或其任何组合。在一个实施方案中，本文公开了用于抑制埃博拉病毒的治疗。在一个实施方案中，本文公开了用于抑制马尔堡病毒的治疗。本专利技术的方法包括向感染或暴露于丝状病毒的个体施用化合物，其中该施用步骤进行合适的时间段以使个体被治疗，并且其中所述化合物由式I表示：或其药学上可接受的盐，其中：R1是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基，R2是4-吡啶基，任选被至多4个基团取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR'C(O)R”、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷氧基、羟基烷基、-CN、-CO2H、-SH、-S-烷基、-SOR'R”、-SO2R'、-NO2或NR'R”，其中R'和R”独立地为H或(C1-C6)烷基，并且其中取代基的每个烷基部分任选地还被1、2或3个独立地选自卤素、CN、OH和NH2的基团取代，R4是H或烷基，和n为1或2；和确定个体是否已被治疗，其中所述确定步骤包括测量如下之一的步骤：测量病毒复制的抑制，测量病毒负载的降低或减轻与所述丝状病毒相关联的至少一种症状。在一个实施方案中，式I化合物是：在一个实施方案中，式I的化合物以约2.5mg/kg至约22.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约3.5mg/kg至约21.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约4.5mg/kg至约20.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约5.5mg/kg至约19.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约6.5mg/kg至约18.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约7.5mg/kg至约17.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约8.5mg/kg至约16.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约9.5mg/kg至约15.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约10.5mg/kg至约14.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I化合物以约11.5mg/kg至约13.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，该确定步骤包括在合适的时间段内至少两个不同的时间使用基于核酸扩增的测试法来测量病毒负载。在一个实施方案中，使用基于核酸扩增的测试法所确定的病毒复制的抑制或病毒负载的降低至少为10％。在一个实施方案中，所述个体是人。在一个实施方案中，所述丝状病毒是埃博拉病毒或马尔堡病毒。在一个实施方案中，所述丝状病毒是埃博拉病毒。在一个实施方案中，式I化合物以固体剂型存在。在一个实施方案中，所述固体剂型是胶囊。在一个实施方案中，该方法还包括向感染或暴露于丝状病毒的个体施用至少一种抗生素合适的时间段，其中至少一种抗生素与式I化合物的组合产生协同效应。在一个实施方案中，该至少一种抗生素选自克拉霉素或利福布汀之一。本专利技术的方法包括向感染或暴露于丝状病毒的个体施用至少两种抗生素，其中该施用步骤进行合适的时间段以使个体被治疗；和确定所述个体是否已被治疗，其中该确定步骤包括测量如下之一的步骤：测量病毒复制的抑制、测量病毒负载的降低或减轻与所述丝状病毒相关的至少一种症状。在一个实施方案中，至少一种抗生素是大环内酯抗生素。在一个实施方案中，至少一种抗生素是利福霉素抗生素。在一个实施方案中，抗生素是克拉霉素和利福布汀。在一个实施方案中，克拉霉素以约2.5mg/kg至约21.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约3.5mg/kg至约20.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约4.5mg/kg至约19.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约5.5mg/kg至约18.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约6.5mg/kg至约17.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，利福布汀以约7.5mg/kg至约16.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约8.5mg/kg至约15.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，克拉霉素以约9.5mg/kg至约14.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，利福布汀以约10.5mg/kg至约13.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，利福布汀以约0.5mg/kg至约7.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，利福布汀以约1.5mg/kg至约6.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，利福布汀以约2.5mg/kg至约5.5mg/kg的日剂量施用。在一个实施方案中，该确定步骤包括在合适的时间段内的至少两个不同时间，使用基于核酸扩增的测试法来测量病毒负载。在一个实施方案中，使用合适的试验所确定的所述病毒复制的抑制或病毒负载的降低至少为10％。在一个实施方案中，所述个体是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，包括：向感染或暴露于丝状病毒的个体施用化合物，其中所述施用步骤进行合适的时间段以使所述个体被治疗，并且其中所述化合物由式I表示：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.24 US 62/068,465;2014.10.24 US 62/068,487;1.一种方法，包括：向感染或暴露于丝状病毒的个体施用化合物，其中所述施用步骤进行合适的时间段以使所述个体被治疗，并且其中所述化合物由式I表示：或其药学上可接受的盐，其中：R1是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基，R2是4-吡啶基，任选被至多4个基团取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR'C(O)R”、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷氧基、羟基烷基、-CN、-CO2H、-SH、-S-烷基、-SOR'R”、-SO2R'、-NO2或NR'R”，其中R'和R”独立地为H或(C1-C6)烷基，并且其中取代基的每个烷基部分任选地还被1、2或3个独立地选自卤素、CN、OH和NH2的基团取代，R4是H或烷基，和n为1或2；和确定所述个体是否已被治疗，其中所述确定步骤包括测量如下之一的步骤：测量病毒复制的抑制、测量病毒负载的降低或减轻与所述丝状病毒相关联的至少一种症状。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物是：3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述确定步骤包括在所述合适的时间段内至少两个不同的时间使用基于核酸扩增的测试法来测量所述病毒负载。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用基于核酸扩增的测试法所确定的所述病毒复制的抑制或所述病毒负载的降低至少为10％。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体是人...

【专利技术属性】
技术研发人员：列扎·法西，德罗尔·本阿舍，盖伊·戈德堡，
申请(专利权)人：红山生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL