用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物制造技术

本文提供单一口服固态剂型，其包含具有至少两种抗生素的速释第一剂量组合物和具有质子泵抑制剂的延迟释放第二剂量组合物。根据本发明专利技术一些方面的单一口服固态剂型可以用于治疗与幽门螺杆菌(H.pylori)感染相关的病症或预防与幽门螺杆菌感染相关的病症复发。

Pharmaceutical compositions for the treatment of Helicobacter pylori

A single oral solid dosage form comprising a quick-release first dose composition with at least two antibiotics and a delayed-release second dose composition with a proton pump inhibitor is provided. According to some aspects of the invention, a single oral solid dosage form can be used to treat diseases related to Helicobacter pylori infection or to prevent relapse of diseases related to Helicobacter pylori infection.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物分案信息本申请是2014年2月12日递交的申请号为201480016889.0、专利技术名称为“用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年2月13日提交的美国临时申请系列号61/764,385和2013年2月13日提交的美国临时申请系列号61/764,401的权益和优先权，每份专利的完整公开内容通过引用的方式完整并入。
本专利技术各方面涉及用于治疗和/或预防与幽门螺杆菌(H.pylori)感染相关的病症复发的组合物及方法以及其制备方法。
技术介绍
历史上，发现幽门螺杆菌(H.pylori)难以使用已知化疗药根除。尽管许多抗生素可以在体内抑制幽门螺杆菌生长，但其粘膜浓度似乎不足并且对寻常胃粘液层的渗透不良。另外，粘膜内部经常存在多于一种感染性病原体，因此，多种细菌的敏感性可能在一位患者内部和在粘膜的一个区域内部不定。因此开发用于慢性幽门螺杆菌感染的体内充分根除方法是困难的。
技术实现思路
本文提供单一口服固态剂型，其包含具有至少两种抗生素的第一速释剂量组合物和具有质子泵抑制剂的延迟释放第二剂量组合物。根据本专利技术一些方面的单一口服固态剂型可以用于治疗与幽门螺杆菌感染相关的病症或预防与幽门螺杆菌感染相关的病症复发。根据一些方面，该药物组合物包含：(1)包含至少两种抗生素的速释第一剂量组合物；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物，其中所述包衣被充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂；和(3)包封第一和第二剂量组合物的外层。在一些实施方案中，第二剂量组合物中的包衣可以设计成确保口服施用后质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。在一些实施方案中，第一和第二剂量组合物可以呈微片剂形式。在一些实施方案中，该药物组合物为口服固态剂型。例如，该药物组合物可以呈胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、散剂、片剂或小袋剂形式。在一些实施方案中，第一剂量组合物可以包含阿莫西林和安莎霉素、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。安莎霉素可以包括利福平、利福布汀、其衍生物、其可药用盐和溶剂化物或其组合。在一些实施方案中，在第二剂量组合物中，质子泵抑制剂是以下之一：奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑、其可药用盐及溶剂化物或其组合。在一些实施方案中，第二剂量组合物可以包含延时剂。该延时剂可以是以下之一：藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、多种形式的丙烯酸、多种形式的纤维素或其组合。在一些实施方案中，至少70％的至少两种抗生素可以在口服施用后5分钟和120分钟之间释放。在一些实施方案中，至少70％的质子泵抑制剂可以在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。在一些实施方案中，该药物组合物可以包含利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑。根据一些实施方案，阿莫西林对利福布汀比率可以是从10至40。根据一些实施方案，阿莫西林对奥美拉唑比率可以是从20至40。在一些实施方案中，第一和第二剂量组合物还可以包含填料、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、碱化剂、润滑剂或其组合。填料可以是以下之一：乳糖、纤维素、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、糖或其组合。崩解剂可以是以下之一：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其组合。粘合剂可以是以下之一：淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻朊酸、琼脂或其组合。表面活性剂可以是以下之一：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、聚乙二醇甘油羟硬脂酸酯(macrogolglycerolhydroxystearate)或其组合。碱化剂可以是以下之一：葡甲胺、碳酸钙、硫酸钠、碳酸氢钠或其组合。润滑剂可以是以下之一：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。在一些实施方案中，该药物组合物还可以包含外包衣。包衣可以包含聚合物、表面活性剂、增塑剂、遮光剂、碱化剂或其组合。根据本专利技术的一些方面，该药物组合物包含速释第一剂量组合物和延迟释放第二剂量组合物，其中所述第一剂量组合物包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物，所述延迟释放第二剂量组合物包含10mg奥美拉唑、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。在一些实施方案中，第二剂量组合物可以包含外保护层、肠溶包衣和内保护层以保护质子泵抑制剂免受肠溶包衣影响。在一些实施方案中，该药物组合物在标准室温和湿度条件下稳定。本专利技术的一些方面涉及一种治疗方法，所述方法包括经口施用单一固态剂型的药物组合物的剂量，其中所述药物组合物包含(1)包含12.5mg利福布汀和250mg阿莫西林、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物的速释第一剂量组合物，(2)包含10mg奥美拉唑、其衍生物和其可药用盐及溶剂化物和包衣的延迟释放第二剂量组合物，其中所述包衣充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的奥美拉唑和(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的奥美拉唑；和(3)包封第一和第二组合物的外层，其中在施用步骤中，剂量包含50mg利福布汀、1000mg阿莫西林和40mg奥美拉唑并且每日施用3次。在一些实施方案中，至多3500mg阿莫西林可以每日一次施用。在一些实施方案中，至多4500mg阿莫西林可以每日一次施用。在一些实施方案中，至多300mg利福布汀可以每日一次施用。在一些实施方案中，该方法可以包括治疗患者至少7天、至少10天、至少14天。在一些实施方案中，该治疗方法产生大于80％、大于85％、大于90％、大于95％的幽门螺杆菌根除率。在一些实施方案中，治疗患者至少14天产生大于84％的幽门螺杆菌根除率。本专利技术的各方面涉及一种药物组合物和一种使用该药物组合物的治疗方法。这类组合物和方法可以用来在患者中优化根除有效性、治疗的耐受性和给药方案。本专利技术的各方面涉及一种有效药物疗法，其中将所述药物疗法配制成具有递送活性药用成分的最佳药代动力学特性。在本专利技术的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)平均Cmax为87ng/ml；(b)几何LS均数为85ng/ml；(c)平均AUC0-24为1320ng.h/ml；和(c)平均Tmax为16.50小时；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。在本专利技术的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胶囊，包含：(1)速释第一剂量组合物，所述第一剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第一剂量组合物包含至少两种抗生素；(2)延迟释放第二剂量组合物，所述第二剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第二剂量组合物包含质子泵抑制剂和包衣，其中当在转篮法中检验时，所述第二剂量组合物符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1N HCl的酸阶段以100转/分钟速度旋转时，在120分钟内释放不多于10％重量比的质子泵抑制剂；和(b)在所述酸之后于900ml pH6.8磷酸盐缓冲液中以100转/分钟速度旋转时，在45分钟内释放不少于75％重量比的质子泵抑制剂。

【技术特征摘要】
2013.02.13 US 61/764,385;2013.02.13 US 61/764,4011.一种胶囊，包含：(1)速释第一剂量组合物，所述第一剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第一剂量组合物包含至少两种抗生素；(2)延迟释放第二剂量组合物，所述第二剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第二剂量组合物包含质子泵抑制剂和包衣，其中当在转篮法中检验时，所述第二剂量组合物符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段以100转/分钟速度旋转时，在120分钟内释放不多于10％重量比的质子泵抑制剂；和(b)在所述酸之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中以100转/分钟速度旋转时，在45分钟内释放不少于75％重量比的质子泵抑制剂。2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物中的所述包衣在口服施用后使所述质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。3.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述第一剂量组合物包含阿莫西林和安莎霉素，其衍生物、或其可药用盐和/或其溶剂化物。4.根据权利要求3所述的胶囊，其中所述安莎霉素包括利福平和利福布汀，其衍生物、其可药用盐或其溶剂化物或前述的组合。5.根据权利要求1所述的胶囊，其中在所述第二剂量组合物中，所述质子泵抑制剂是以下之一：奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑或雷贝拉唑，其可药用盐或其溶剂化物或前述的组合。6.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物包含延时剂。7.根据权利要求6所述的胶囊，其中所述延时剂是以下之一：藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、丙烯酸、纤维素或其组合。8.根据权利要求1所述的胶囊，其中至少70％重量比的所述至少两种抗生素在口服施用后5分钟和120分钟之间释放；并且至少70％重量比的所述质子泵抑制剂在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。9.根据权利要求1所述的胶囊，其包含利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑。10.根据权利要求9所述的胶囊，其中阿莫西林对利福布汀的比率范围是按重量计从10至40。11.根据权利要求9所述的胶囊，其中阿莫西林对奥美拉唑的比率范围是按重量计从20至40。12.根据权利要求1所述的胶囊，所述第一和第二剂量组合物还包含填料、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、碱化剂、润滑剂或其组合。13.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述填料是以下之一：乳糖、纤维素、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、糖或其组合。14.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述崩解剂是以下之一：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其组合。15.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述粘合剂是以下之一：淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻朊酸、琼脂或其组合。16.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述表面活性剂是以下之一：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、聚乙二醇甘油羟硬脂酸酯或其组合。17.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述碱化剂是以下之一：葡甲胺、碳酸钙、硫酸钠、碳酸氢钠或其组合。18.根据权利要求12所述的胶囊，其中所述润滑剂是以下之一：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。19.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述第一剂量组合物包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀，其衍生物或其可药用盐或其溶剂化物，并且其中所述第二剂量组合物包含10mg奥美拉唑、其衍生物、或其可药用盐或其溶剂化物。20.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物包含外保护层、肠溶包衣和内保护层。21.一种用于治疗宿主中幽门螺杆菌的方法，包括向宿主一日3次施用权利要求1所述的胶囊。22.根据权利要求21所述的方法，包含治疗宿主至少14天并且其中所述治疗产生大于84％的根除效率。23.根据权利要求21所述的方法，其中每日施用3000mg阿莫西林、120mg奥美拉唑和150mg利福布汀。24.根据权利要求21所述的方法，其中每日施用至多4500mg阿莫西林和至多300mg利福布汀。25.一种胶囊，包含：(1)速释第一剂量组合物，所述第一剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第一剂量组合物包含抗生素；和(2)延迟释放第二剂量组合物，所述第二剂量组合物呈压制的微片剂形式，并且所述第二剂量组合物包含质子泵抑制剂和包衣，其中当在转篮法中检验时，所述第二剂量组合物符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(c)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段以100转/分钟速度旋转时，在120分钟内释放不多于10％重量比的质子泵抑制剂；和(d)在所述酸之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中以100转/分钟速度旋转时，在45分钟内释放不少于75％重量比的质子泵抑制剂。26.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物中的所述包衣在口服施用后使所述质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。27.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述第一剂量组合物包含阿莫西林。28.根据权利要求25所述的胶囊，其中在所述第二剂量组合物中，所述质子泵抑制剂是以下之一：奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑或雷贝拉唑，其可药用盐或其溶剂化物或前述的组合。29.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物包含延时剂。30.根据权利要求29所述的胶囊，其中所述延时剂是以下之一：藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、丙烯酸、纤维素或其组合。31.根据权利要求25所述的胶囊，其中至少70％重量比的所述抗生素在口服施用后5分钟和120分钟之间释放；并且至少70％重量比的所述质子泵抑制剂在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。32.根据权利要求25所述的胶囊，其包含阿莫西林和奥美拉唑。33.根据权利要求32所述的胶囊，其中阿莫西林对奥美拉唑的比率范围是按重量计从20至40。34.根据权利要求25所述的胶囊，所述第一和第二剂量组合物还包含填料、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、碱化剂、润滑剂或其组合。35.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述填料是以下之一：乳糖、纤维素、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、糖或其组合。36.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述崩解剂是以下之一：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其组合。37.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述粘合剂是以下之一：淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻朊酸、琼脂或其组合。38.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述表面活性剂是以下之一：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、聚乙二醇甘油羟硬脂酸酯或其组合。39.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述碱化剂是以下之一：葡甲胺、碳酸钙、硫酸钠、碳酸氢钠或其组合。40.根据权利要求34所述的胶囊，其中所述润滑剂是以下之一：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。41.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述第一剂量组合物包含250mg阿莫西林，并且其中所述第二剂量组合物包含10mg奥美拉唑、其衍生物、或其可药用盐或其溶剂化物。42.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述第二剂量组合物包含外保护层、肠溶包衣和内保护层。43.一种用于治疗宿主中幽门螺杆菌的方法，包括向宿主一日3次施用权利要求25所述的胶囊。44.根据权利要求43所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：列扎·法西，吉利德·拉戴，盖伊·戈德堡，帕特里克·格索林，
申请(专利权)人：红山生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL