一种利培酮微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利培酮微球制剂及其制备方法，该制备方法包括(1)将利培酮溶解在一种良溶解性有机溶剂中，将PLGA溶解在另一种易挥发性有机溶剂中，两种溶液分别溶解后，再混合搅拌形成均相溶液，所述均相溶液终粘度为150～350cp；(2)将步骤(1)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中的料液越过杯口，在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴，形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘，经过两次或多次作用后，微滴飞出转盘固化形成微球。该方法获得的微球制剂缓释能力突出，无需加入额外的释放调节剂，缓释期可达1～3个月。

A risperidone microsphere preparation and its preparation method

The invention provides a risperidone microsphere preparation and a preparation method thereof. The preparation method comprises: (1) dissolving risperidone in a good soluble organic solvent, dissolving PLGA in another volatile organic solvent, dissolving the two solutions separately, then mixing and stirring to form a homogeneous solution, the final viscosity of the homogeneous solution is 150-350 cp; (2) dissolving the PLGA in another volatile organic solvent; and (1) mixing and stirring the homogeneous solution. A cup-shaped container is provided to the center of the turntable device. The material liquid in the cup-shaped container crosses the cup mouth, impacts the outer dish-shaped turntable under centrifugal force and gravity and disperses into droplets. The formed droplets continue to impact the outer dish-shaped turntable. After two or more times of action, the droplets fly out of the turntable and solidify into microspheres. The sustained-release ability of the microspheres prepared by this method is outstanding, and the sustained-release period can be up to 1-3 months without adding additional release regulators.

【技术实现步骤摘要】
一种利培酮微球制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种利培酮微球制剂及其制备方法。
技术介绍
精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病。随着社会节奏不断加快，人们所面临经济压力和精神负担越来越大，越来越多的患病者形成知觉、思维、情感、行为等多方面障碍，结果是精神问题日益凸显。精神分裂症多发于青壮年，据世界卫生组织统计，全球精神分裂症患病率大概为3.8‰～8.4‰，终生患病率高达13‰。一旦患有精神分裂症，患者需要终身服用药物。抗精神分裂症药物可以有效地控制精神分裂症的精神症状。20世纪50年代发现的常用抗精神病药物，例如氯丙嗪或氟哌啶醇，为中枢多巴胺D2受体阻断剂，对精神分裂症阳性症状有效，但对阴性症状和认知功能损害无效，还会引起椎体外系运动障碍、对心血管及肝脏毒性较大，且伴随诸多不良反应。为克服上述缺陷，新一代非典型抗精神病药物随之诞生，利培酮于1984年由比利时的杨森制药公司开发，弥补了典型抗精神病药物的明显缺陷。利培酮是具有独特性质的选择性胆胺阻滞剂，与5-羟色胺2受体和多巴胺D2受体均具有很高的亲和力。利培酮在改善阳性、阴性症状和认知功能方面具有良好的疗效，较少或不会引起锥体外系(EPS)不良反应，几乎没有副作用，无需配合抗胆碱药物使用；治疗的耐受性和依从性较好。利培酮主要经细胞色素P4502D6酶通路代谢，其活性代谢产物为9-羟基利培酮，两者共同构成抗精神分裂症有效成分。利培酮普通剂型包括片剂、口服液、胶囊剂、滴剂等。但是对于普通剂型，患者通常必须每天按时服药，一日一次甚至一日多次的给药频率对于75％精神病患者是十分困难的。依从性不佳、漏服拒服药物、甚至中断治疗，会导致病情恶化，是引起患者复发和再住院的主要原因。因此开发利培酮长效缓释制剂，减少给药次数，提高患者依从性具有重大的临床意义和经济学意义。目前临床上使用的注射用利培酮制剂Risperidal(中文名：恒德)，由Alkermes公司开发于2002年8月上市。该产品采用Medisorb药物控释技术，将利培酮包封在分子量为150,000的PLGA中，悬浮于专用溶剂中，并通过肌肉注射，每2周施用一次，减少了给药次数。但该制剂在前3周存在药物释放的迟滞期，仅释放少量药物，随着微球骨架降解，第4～6周快速释放。因此，患者在前3周注射该药的同时，还需要口服利培酮片剂来达到治疗效果，3周后再调整剂量，临床使用不方便，患者依从性仍然较差。再者，该产品采用乳化萃取法制备微球，采用二元有机溶剂(苯甲醇/乙酸乙酯)作为油相溶剂，通过静态混合器混合油水相，还要经历溶剂萃取，两次洗涤、两次干燥过程，才能有效去除残留溶剂。制备程序较为繁琐，也是导致其成本和售价均较高的原因，经济条件有限的患者难以接受，也限制了其推广过程。该产品选择了高达150,000分子量的PLGA作为药物载体，但除了前3周存在较长阶段的迟滞期，快速释放期也较为短暂，归结于其微球制备技术的局限性。为改善上述微球制剂的缺陷，科研人员积极开发无释放迟滞期的利培酮长效微球。最常见的微球制备方法为乳化溶剂挥发法或乳化溶剂萃取法，虽然该方法原理及装置构造简单，但车间生产步骤繁琐、多间歇操作、工艺重现性差使难以大规模生产，且由于外水相及表面活性剂的存在，微球载药量、包封率均较低，药物有向外水相倾泻的危险，依靠剪切力产生的液滴大小不均匀，微球粒径分布宽，只能依靠后期筛分去选择目标粒径，增加了生产成本。在液相中形成微滴存在一定的弊端，即药物会受到界面张力的影响或遵循溶剂相似相容原理，随着有机溶剂的去除容易向连续相扩散，从而增加了药物损失，不能够使药物包封效率达到百分之百。此外，在液相体系中，微球的制备往往需要大量使用有机溶剂，有机溶剂不仅具有一定的毒性，同时也会影响微球的稳定性，降低微球玻璃化转变温度，加快微球降解速度。在气相中形成微滴便能够解决上述问题，转盘法是一种气相中微滴形成技术，是利用高速旋转的转盘使分散溶液雾化形成微滴，挥干有机溶剂从而产生固体微粒。较高的油相浓度降低了有机溶剂的使用量，高浓度油滴在空气中界面张力较大，十分容易保持球形，且药物不易扩散到气相，如果采用一种物理力使高浓度料液能够均匀、连续的破碎，那么不仅能够提高生产效率，同时降低了生产成本。但目前的转盘装置均不够理想，CN101816913中使用的微滴发生装置具有类似转盘的结构，但需要将混合液均匀加至旋转碟片的中心位置，否则不能够保证液滴均匀的分散于碟片的各个方向，而且碟片为水平碟片，微滴受到的阻力较小，故微滴运动自由性较大，容易受力不均匀，故该采用该专利方法获得微球外观不够圆整。如果是高粘度的料液，光靠平面碟片的高速离心力分散是远远不够的，即使是采用超高的转速，对设备保护也不利。
技术实现思路
：针对上述不足，本专利技术提供一种利培酮微球制剂及其制备方法，制备方法中用到了转盘装置，本专利技术的转盘装置便能够克服上述弊端，采用高速旋转的杯状容器，给高浓度料液加速，料液具有一定加速度后，去撞击外侧碟形转盘表面，使料液分散成均匀的液滴，继续加速液滴撞击更外侧碟形转盘表面，经过一次或多次作用后，形成的微滴飞出碟形转盘固化形成微球。本专利技术通过升高油相粘度，将“液中干燥”转变为“气中干燥”模式，采用转盘装置将高粘度的油滴迅速破碎至目标粒径，即使油相粘度较高(>200cp)，微球均为球体形态，没有纤维丝状物。然后精准控制温度和气流模式，有效去除有机溶剂。与“液中干燥”模式相比，该方法制备微球具有较高的包封效率和微球收率、极低的残留溶剂及明显改善的分散性。本专利技术实现上述目的所采用的技术方案如下：一种利培酮微球制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将利培酮溶解在一种良溶解性有机溶剂中，将PLGA溶解在另一种易挥发性有机溶剂中，两种溶液分别溶解后，再混合搅拌形成均相溶液，所述均相溶液终粘度为150～350cp；(2)将步骤(1)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中的料液越过杯口，在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴，形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘，经过两次或多次作用后，微滴飞出转盘固化形成微球。优选地，所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。优选地，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。优选地，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。优选地，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～3.0。优选地，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。优选地，所述步骤(2)中杯状容器转速为10～150m/s，外侧碟形转盘转速为50～250m/s。优选地，所述步骤(1)中的利培酮质量百分比为10～40wt％，优选25～35％；PLGA质量百分比为60～90wt％，优选65～75％。优选地，所述步骤(1)中，所述良溶解性有机溶剂为乙醇或二氯甲烷，易挥发性有机溶剂为二氯甲烷，良溶解性有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将利培酮溶解在一种良溶解性有机溶剂中，将PLGA溶解在另一种易挥发性有机溶剂中，两种溶液分别溶解后，再混合搅拌形成均相溶液，所述均相溶液终粘度为150～350cp；(2)将步骤(1)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中的料液越过杯口，在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴，形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘，经过两次或多次作用后，微滴飞出转盘固化形成微球。

【技术特征摘要】
1.一种利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将利培酮溶解在一种良溶解性有机溶剂中，将PLGA溶解在另一种易挥发性有机溶剂中，两种溶液分别溶解后，再混合搅拌形成均相溶液，所述均相溶液终粘度为150～350cp；(2)将步骤(1)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中的料液越过杯口，在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴，形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘，经过两次或多次作用后，微滴飞出转盘固化形成微球。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崆峒，蒋朝军，
申请(专利权)人：浙江圣兆药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33