治疗老年痴呆的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种治疗老年痴呆的药物组合物，该药物组合物包含左旋奥拉西坦肠溶颗粒。本发明专利技术左旋奥拉西坦肠溶颗粒使用特定比例聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的组合用作肠溶包衣材料，制备的左旋奥拉西坦肠溶颗粒在肠液中释放，同时颗粒外观近球形，休止角在30‑32度之间，流动性好，颗粒较均匀，含量均匀度好，粒硬重，装量差异小于2.5%，溶出度高于99.0%。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。

Drug compositions for the treatment of senile dementia and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
治疗老年痴呆的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗老年痴呆的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
老年痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，主要表现为渐进性记忆障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。老年痴呆的病因及发病机制尚未阐明，治疗尚无特效疗法，以对症治疗为主，包括药物治疗改善记忆障碍、对症改善精神症状、良好的护理延缓病情进展。治疗药物中，胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂这两类药物最为常用，其对于改善患者的临床症状方面具有一定的作用，但也存在诸多不良反应。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可致恶心、腹泻等症状，甚至有些患者出现易激怒、攻击行为等精神紊乱现象；谷氨酸受体拮抗剂美金刚致患者产生幻觉、意识馄饨、头晕、头痛等不良反应。研究表明，左旋奥拉西坦可通过选择性的提高大脑皮层和海马区的胆碱水平而产生乙酰胆碱激动作用，增加磷脂、蛋白质和RNA合成，提高培养的星形胶质细胞内ATP的量，改善大脑物质代谢和能量代谢，同时还能改变蛋白激酶C(PKC)的活化反应进程，增加PKC活性来增强学习和记忆功能，诱导和维持长时程增强的产生，通过参与中枢谷氨酸系统的作用提高记忆和认知能力，对老年性痴呆有较好疗效，同时不良反应少，安全性高，有望成为现有老年痴呆药物的替代药物。左旋奥拉西坦分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，普通左旋奥拉西坦口服制剂在胃中不稳定，随着滞留时间的延长，药物被胃酸分解，不利于疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术人在反复研究如何减少左旋奥拉西坦颗粒在胃中溶出率的过程中，在保证制备的颗粒主要在肠液中释放的基础上，通过改善辅料的种类与配比，制备得到了一种左旋奥拉西坦肠溶颗粒；而且惊喜的发现，减少胃中活性成分溶出率的同时，颗粒仍然具有良好的含量均匀度与较小的装量差异。专利技术概述本专利技术第一方面提供了一种左旋奥拉西坦颗粒，该颗粒在胃中溶出少，主要在肠液中释放，同时装量差异小，含量均匀度好。本专利技术第二方面提供了上述左旋奥拉西坦颗粒的制备方法，该方法制备工艺简单，适合工业化生产。本专利技术第三方面提供了一种治疗老年痴呆的药物组合物，该药物组合物包含上述左旋奥拉西坦颗粒，用于治疗老年痴呆，疗效好，安全性高。术语定义术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。在本专利技术的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。专利技术详述本专利技术第一方面提供了一种左旋奥拉西坦肠溶颗粒，该左旋奥拉西坦肠溶颗粒包括内核层和外核层。在一些实施方案中，内核层中含有的活性成分，按照重量百分数计算，占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的45-78％。在一些实施方案中，内核层中还含有内核层辅料，所述内核层辅料由黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳多糖、微晶纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种组成，按照重量百分数计算，占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的15-32％。在一些实施方案中，外核层采用非水包衣，其中包衣材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1。在一些实施方案中，聚丙烯酸树脂为EudragitL或EudragitS；优选EudragitL30D、EudragitL100或EudragitS100。上述外核层还包括外核层辅料，所述外核层辅料为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯醇中的一种或几种组成，外核层辅料0.1-4％，以质量百分比计。本专利技术的第二方面还提供上述左旋奥拉西坦肠溶颗粒的制备方法，该方法使用流化床包衣制粒。在一些实施方案中，上述左旋奥拉西坦肠溶颗粒的制备方法，其特征在于，采用以下步骤制备：将内核层物料混合均匀，质量分数50-75％的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，得干颗粒；将外核层材料用质量分数为70-95％的乙醇溶液溶解中，制成包衣液；将所得干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液进行包衣，其中流化床的雾化压力为1.6～3.2bar，流化床的喷液速度为6～15g/min，流化床包衣时的进风温度为35～72℃；流化床包衣时的进风风量为30～77m3/h，包衣结束后，在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为42～70℃，干燥时的进风风量为26～62m3/h，干燥的时间为32～60min，再整粒，即得。本专利技术的第三方面还提供包含上述左旋奥拉西坦肠溶颗粒的药物组合物。本专利技术药物组合物可以为上述左旋奥拉西坦肠溶颗粒与本领域常用辅料(如矫味剂、填充剂、粘合剂等)经常规工艺制得片剂、胶囊或散剂等常用剂型用于治疗老年痴呆。在一些实施方案中，上述治疗老年痴呆药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含左旋奥拉西坦颗粒，所述左旋奥拉西坦颗粒包括内核层和外核层；所述内核层包括左旋奥拉西坦和内核层辅料，所述外核层包括外核层材料和外核层辅料，其中左旋奥拉西坦45-78％，内核层辅料15-32％，外核层材料5-25％，外核层辅料0.1-4％；所述内核层辅料为黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳多糖、微晶纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种组成；所述外核层材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1；所述聚丙烯酸树脂选自EudragitL30D、EudragitL100、EudragitS100中的一种或几种组合；所述外核层辅料为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯醇中的一种或几种组合。上述治疗老年痴呆药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包含左旋奥拉西坦颗粒，所述左旋奥拉西坦颗粒包括内核层和外核层；所述内核层包括左旋奥拉西坦和内核层辅料，所述外核层包括外核层材料和外核层辅料，其中左旋奥拉西坦45-78％，内核层辅料15-32％，外核层材料5-25％，外核层辅料0.1-4％；所述内核层辅料为黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳多糖、微晶纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种组成；所述外核层材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1；所述聚丙烯酸树脂选自EudragitL30D、EudragitL100、EudragitS100中的一种或几种组合；所述外核层辅料为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯醇中的一种或几种组合；所述左旋奥拉西坦颗粒按以下步骤制备：将左旋奥拉西坦和内核层辅料混合均匀，质量分数50-75％的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，得干颗粒；将聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素和外核层辅料混合均匀，用质量分数为70-95％的乙醇溶液溶解，制成质量分数为5～20％包衣液；将所得干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液进行包衣，包衣结束后，干燥、整粒，即得；所述流化床包衣中，流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床包衣时的进风温度为45～62℃；流化床包衣时的进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋奥拉西坦肠溶颗粒，包括内核层和外核层；所述内核层包括活性成分左旋奥拉西坦；所述外核层包括外核层材料；其特征在于：所述外核层材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1。

【技术特征摘要】
2017.10.23 CN 2017109914666;2017.10.23 CN 201710991.一种左旋奥拉西坦肠溶颗粒，包括内核层和外核层；所述内核层包括活性成分左旋奥拉西坦；所述外核层包括外核层材料；其特征在于：所述外核层材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1。2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒，其特征在于：所述聚丙烯酸树脂为EudragitL或EudragitS。3.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒，其特征在于：所述聚丙烯酸树脂为EudragitL30D、EudragitL100或EudragitS100。4.如权利要求1-3任一项所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒，其特征在于：所述内核层还包括内核层辅料，其中内核层辅料占总颗粒原料量的15-32%，以质量百分比计；所述内核层辅料由黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳多糖、微晶纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种组成。5.如权利要求4所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒，其特征在于：所述外核层还包括外核层辅料，其中外核层辅料占总颗粒原料量的0.1-4%，以质量百分比计；所述外核层辅料为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯醇中的一种或几种组成。6.如权利要求5所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒，其特征在于：所述左旋奥拉西坦颗粒包括内核层和外核层；所述内核层包括左旋奥拉西坦和内核层辅料，所述外核层包括外核层材料和外核层辅料，其中左旋奥拉西坦45-78%，内核层辅料15-32%，外核层材料5-25%，外核层辅料0.1-4%；所述内核层辅料为黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳多糖、微晶纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种组成；所述外核层材料为聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的混合物，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为2～3：1；所述聚丙烯酸树脂选自EudragitL30D、EudragitL100、EudragitS100中的一种或几种组合；所述外核层辅料为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯醇中的一种或几种组合。7.如权利要求1-6任一项所述的左旋奥拉西坦肠溶颗粒的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：将内核层物料混合均匀，质量分数50-75%的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，得干颗粒；将外核层材料用质量分数为70-95%的乙醇溶液溶解中，制成包衣液；将所得干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液进行包衣，其中流化床的雾化压力为1.6～3.2bar，流化床的喷液速度为6～15g/min，流化床包衣时的进风温度为35～7...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50