本发明专利技术涉及一种新型调节性T细胞蛋白。这种名为PD‑L3 OR VISTA的蛋白类似于PD‑L1家族的成员，表示了一种新型的且结构不同的Ig超家族抑制性配体，其胞外域具有与B7家族配体PD‑L1的同源性。此分子被称为PD‑L3 OR VISTA或T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂(VISTA)。VISTA的表达主要位于造血室内，且在骨髓APC和T细胞上受高度调节。VISTA抑制性途径的治疗性干预提出了一种调节T细胞介导的免疫以治疗多种癌症例如卵巢癌、膀胱癌和黑素瘤的新方法。另外，VISTA蛋白，特别是多聚体VISTA蛋白和抗体可用于抑制自身免疫疾病、过敏、感染和炎性病症例如多发性硬化和关节病症诸如RA中的T细胞免疫。
【技术实现步骤摘要】
VISTA调节性T细胞介体蛋白、VISTA结合剂及其用途本申请是申请号为201180025788.6的分案申请。本专利申请要求2010年3月26日提交的美国专利序列No.12/732,371、2010年10月6日提交的美国临时申请No.61/390,434、2011年1月26日提交的美国临时申请No.61/436,379以及2011年3月7日提交的美国临时申请No.61/449,882的优先权。所有这些专利申请均以应用方式全文并入本文。本专利申请涉及我们发现、表征及确定了功能的新型、造血限制性、结构不同的Ig超家族抑制性配体，被称为T细胞活化的V区含免疫球蛋白抑制剂(VISTA)或PD-L3。其胞外域具有与B7家族配体PD-L1的同源性，并且像PD-L1一样，VISTA对免疫具有深刻的影响。然而，不同于PD-L1的是，VISTA的表达仅位于造血室内。表达最常见于骨髓抗原呈递细胞(APC)，但是在CD4+T细胞上和Foxp3+调节性T细胞(Treg)亚群上的表达也具有重要意义。可溶性VISTA-Ig融合蛋白或APC上的VISTA表达强效抑制体外T细胞增殖、细胞因子产生并诱导T细胞中的Foxp3表达。相反，新开发的抗VISTA单克隆抗体在体外通过VISTA+APC干扰T细胞应答的VISTA诱导型免疫抑制。此外，体内抗VISTA加强了T细胞介导的自身免疫疾病实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)的发展，并促进保护性肿瘤特异性免疫应答的发展，继而缓解肿瘤。VISTA-/-小鼠的初步研究正在揭露自发性炎性疾病的早期征象，并将确定它们的最终病理学命运。不同于所有其他PD配体相关分子(如B7-H3、H4、H6)，VISTA的造血限制与其充分的抑制活性和独特的结构特征一起表明VISTA是一种新型、功能非冗余的核心的免疫负调节因子，其表达主要限制在骨髓。专利技术背景诱导免疫应答需要T细胞扩增、分化、收缩和建立T细胞记忆。T细胞必需遇到抗原呈递细胞(APC)，并通过APC上的T细胞受体(TCR)/主要组织相容性复合体(MHC)相互作用而通信。建立起TCR/MHC相互作用后，需要T细胞与APC之间其他组的受体-配体接触，即，通过CD154/CD40和CD28/B7.1-B7.2协同刺激。已表明，这些接触之间的协同作用会在体内导致能够清除病原体和肿瘤并在一些情况下能够诱导自身免疫的富有成效的免疫应答。已经鉴定了另一控制水平，即调节性T细胞(Treg)。T细胞的该特定亚群在胸腺中生成、传递到外周，并且能够在体外和体内恒定地和可诱导地控制T细胞应答(Sakaguchi(2000)Cell101(5):455-8；Shevach(2000)Annu.Rev.Immunol.18:423-49；Bluestone和Abbas(2003)Nat.Rev.Immunol.3(3):253-7)。Treg由CD4+CD25+表型表现，还表达高水平的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、OX-40、4-1BB和糖皮质激素诱导型TNF受体相关蛋白(GITR)(McHugh,等(2002)Immunity16(2):311-23；Shimizu,等(2002)Nat.Immun.3(2):135-42)。通过5天新生儿胸腺切除术或使用抗CD25去除抗体而消除Treg细胞，导致诱导自身免疫病变以及加剧T细胞对外源和自体抗原的应答，包括提高的抗肿瘤应答(Sakaguchi,等(1985)J.Exp.Med.161(1):72-87；Sakaguchi,等(1995)J.Immunol.155(3):1151-64；Jones,等(2002)CancerImmun.2:1)。此外，Treg还牵涉在了移植耐受的诱导和维持中(Hara,等(2001)J.Immunol.166(6):3789-3796；Wood和Sakaguchi(2003)Nat.Rev.Immunol.3:199-210)，因为用抗CD25单克隆抗体去除Treg导致移植耐受的消除以及快速移植排斥(Jarvinen,等(2003)Transplantation76:1375-9)。在通过Treg表达的受体中，GITR似乎是一种重要的成分，因为在体外或体内用激动性单克隆抗体连接Treg表面上的GITR导致Treg活性的快速终止(McHugh,等(2002)同上；Shimizu,等(2002)同上)，还导致自身免疫病变(Shimizu,等(2002)同上)和移植耐受的消除。协同刺激和协同抑制性配体与受体不仅提供T细胞活化的“第二信号”，还提供正负信号的平衡网络，从而最大化针对感染的免疫应答，同时限制自身免疫。得到最清楚表征的协同刺激配体为B7.1和B7.2，它们由专职性APC表达，并且其受体为CD28和CTLA-4(Greenwald,R.J.,Freeman,G.J.,和Sharpe,A.H.(2005).AnnuRevImmunol23,515-548；Sharpe,A.H.,和Freeman,G.J.(2002)NatRevImmunol2,116-126)。CD28由首次接触试验的和活化的T细胞表达，且对最佳的T细胞活化起着关键作用。相比之下，CTLA-4在T细胞活化时诱导，并通过结合到B7.1/B7.2而抑制T细胞活化，从而损害CD28-介导的协同刺激。CTLA-4还通过其胞质ITIM基序而转导负信号(Teft,W.A.,Kirchhof,M.G.,和Madrenas,J.(2006).AnnuRevImmunol24,65-97；Teft,W.A.,Kirchhof,M.G.,和Madrenas,J.(2006).AnnuRevImmunol24,65-97)。B7.1/B7.2敲除小鼠在适应性免疫应答中受损(Borriello,F.,Sethna,P.,Boyd,S.D.,Schweitzer,A.N.,Tivol,E.A.,Jacoby,D.,Strom,T.B.,Simpson,E.M.,Freeman,G.J.,和Sharpe,A.H.(1997))Immunity6,303-313；Freeman,G.J.,Borriello,F.,Hodes,R.J.,Reiser,H.,Hathcock,K.S.,Laszlo,G.,McKnight,A.J.,Kim,J.,Du,L.,Lombard,D.B.,等(1993).Science262,907-909)，而CTLA-4敲除小鼠无法充分控制炎症并发展出系统性自身免疫疾病(Chambers,C.A.,Sullivan,T.J.,和Allison,J.P.(1997)Immunity7,885-895；Tivol,E.A.,Borriello,F.,Schweitzer,A.N.,Lynch,W.P.,Bluestone,J.A.,和Sharpe,A.H.(1995)Immunity3,541-547；Waterhouse,P.,Penninger,J.M.,Timms,E.,Wakeham,A.,Shahinian,A.,Lee,K.P.,Thompson,CB.,Griesser,H.,和Mak,T.W.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的或重组的免疫抑制性多聚体VISTA蛋白或其偶联物，其包含与SEQ ID NO:2或4所示的人或鼠VISTA多肽胞外域至少90％相同的多肽的至少两个拷贝或其包含与至少50个氨基酸长度的所述VISTA多肽的所述胞外域的片段至少90％相同的多肽的至少两个拷贝。
【技术特征摘要】
2010.03.26 US 12/732,371;2010.10.06 US 61/390,434;1.一种分离的或重组的免疫抑制性多聚体VISTA蛋白或其偶联物，其包含与SEQIDNO:2或4所示的人或鼠VISTA多肽胞外域至少90％相同的多肽的至少两个拷贝或其包含与至少50个氨基酸长度的所述VISTA多肽的所述胞外域的片段至少90％相同的多肽的至少两个拷贝。2.根据权利要求1所述的分离的或重组的免疫抑制性多聚体VISTA蛋白或其偶联物，其中所述VISTA多肽的所述胞外域的片段为至少75个氨基酸长。3.根据权利要求1所述的分离的或重组的免疫抑制性多聚体VISTA蛋白或其偶联物，其中所述VISTA多肽的所述胞外域的片段为至少100个氨基酸长。4.根据权利要求1所述的分离的或重组的免疫抑制性多聚体VISTA蛋白或其偶联物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·诺雷，L·王，
申请(专利权)人：达特茅斯大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国,US
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