改进的氟化工艺制造技术

该方法包含(i)提供包含式(I)化合物的混合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的氟化工艺本专利技术涉及一种合成2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法以及新中间体化合物。本专利技术还涉及利用所述中间体制备核苷氨基磷酸酯衍生物(如索非布韦)。索非布韦结构式(A)IUPAC名称为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯，它是一种抑制RNA聚合酶的药物，丙型肝炎病毒利用聚合酶进行RNA复制。2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷(结构式(B))是一种2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖核苷，并且是索非布韦合成中的中间体。有两种普通方法用于合成2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷，或通常用于合成2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷。第一种方法是采用早期氟化或简单的氟化结构单元从头合成氟化糖(核糖酸内酯或呋喃核糖基)。然后根据以下流程糖与核碱基进行偶联生成核苷：该方法见专利申请WO2006/031725A、WO2008/045419A和J.Org.Chem2009，74，p6819。这些参考文献说明了2'-脱氧-2'-氟-2'-2'-C-甲基-D-呋喃核糖基核苷的制备工艺。试剂HF-Et3N用于10至11步方法中的氟化步骤，总收率为2％至12％。专利申请WO2008/090046A中说明了由昂贵的氟化结构单元氟代丙酸开始制备氟化核苷的方法。得到核糖核苷酸非对映异构体的混合物，必须通过6至7步结晶进行分离，导致总收率较低。需要额外三步得到相应的核苷。专利申请WO2007/075876A中说明了使用昂贵的氟化试剂三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF)制备氟化核苷的方法。该方法包括5步，最终得到核糖核苷酸，总收率为10％，同时需要额外三步得到相应的核苷。J.Am.Chem.Soc,2014，136，16，p5900-5903说明了制备氟化核苷的方法。该途径包括使用非市售的氟化结构单元，并且生成核苷方法需要几步，总收率为25％。由于试剂昂贵及使用手性催化剂，该方法用于工业生产是不经济的。第二种方法需要根据以下流程使用后期氟化反应对预先形成的(经常是天然形成的)核苷前体官能化：该方法代表了一种更快的方法，但必须使用DAST(二乙基氨基硫三氟化物)或(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)作为氟化试剂。两种氟化试剂都很昂贵、具有危险性和爆炸性，因此不能用于工业合成。氟化收率通常低于20％，并且反应得到混合物，必须对其进行层析才能分离出所需产物。该方法见WO2013/096680A,WO2005/003147A和Nucleosides,NucleotidesandNucleicAcids，2012，31，p277；Carbohydr.Chem.2006,25,p461；J.Med.Chem.2005,48,p5504和Nucleosides,NucleotidesandNucleicAcids，2011,30，p886。因此，需要提供一种通常生成2'-氟化核苷的新方法，特别是2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法，使其适合工业合成，即经济，且不涉及使用毒性或危险性试剂。因此，本专利技术潜在的问题是提供一种制备2'-氟核苷(如2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖核苷)的工业上可应用的新氟化方法，可在温和和简单条件下进行，并且经济可行，而且以较好的收率提供相应的2'-氟核苷(如2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-呋喃核糖核苷)，生成一种容易纯化并可直接用于随后反应中的产物，例如制备2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷氨基磷酸酯(如索非布韦)。令人惊讶地发现：在结构式(I)的2'-羟基-2'-甲基核苷的氟化反应中采用惰性吸电子OH-保护基R(XTalFluor)保护伯和仲羟基(即3'和5'羟基)，以较好的收率生成相应的氟化核苷。此外，抑制了一种不期望得到的副产物的形成。另外，该方法使用相对便宜的试剂XTalFluoR,该试剂是一种稳定的可流动固体，不会产生有害的腐蚀性氢氟酸(HF)，具有比诸如DAST其它试剂更佳的显著热稳定性，并且不具有爆炸性。化合物(II)或(III)制备方法因此，本专利技术涉及制备结构式(II)化合物或结构式(III)化合物的方法，并包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体及其盐，优选结构式(II)化合物或结构式(III)化合物，该方法包括(i)提供了含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物(iii)任选地将(ii)中所得混合物进行脱保护，得到包含结构式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。在本文中，碳或氮原子属于碱。因此，本专利技术涉及制备结构式(II)化合物或结构式(III)化合物的方法，包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体及其盐，优选结构式(II)化合物，该方法包括(i)提供了一种含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，优选结构式(I)化合物(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物，优选结构式(II)化合物其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。此外，本专利技术涉及制备结构式(III)化合物的方法，包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体及其盐，优选结构式(III)化合物，该方法包括(i)提供了一种含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，优选结构式(I)化合物(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物，优选结构式(II)化合物(iii)任选地将(ii)中所得混合物进行脱保护，得到包含结构式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物，优选结构式(III)化合物其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。已经发现，在氟化过程中通常使用诸如苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)和新戊酰基(Piv)吸电子保护基团在呋喃糖环的叔碳上反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包含(i)提供包含式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 EP 14191279.01.一种方法，其包含(i)提供包含式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物(ii)在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在情况下，将(i)中提供的混合物置于氟化条件下，得到包含式(II)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，(iii)任选地将(ii)中所得混合物置于脱保护条件，得到包含式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物其中，每次出现时，R是惰性吸电子OH保护基；且碱基是通过碳或氮原子连接到根据式(I)、(II)和(III)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。2.权利要求1的方法，其中R选自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0、1或2；或者R选自SO2Me、SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)、SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)、SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)，其中R优选选自F3CC(O)、Cl3CC(O)、ClH2CC(O)、Cl2HCC(O)、F2HCC(O)、FH2CC(O)和SO2Me。3.权利要求1的方法，其中R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者R为其中R1和R2独立地选自烷基、芳基或R1和R2一起为(CH2)q基团，其与R1和R2所结合的氧原子一起形成环，其中q是2、3、4、5、6、7；或者R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R3选自烷基、芳基和环烷基；或者其中与糖部分糖部分的5'位氧相连的基团R和与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自以下的基团：C(O)、C(O)-(CH2)t-CO或其中R4选自烷基、芳基和环烷基，并且其中t为1或2。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中碱基选自尿苷、受保护尿苷、胸腺嘧啶、受保护胸腺嘧啶、胞苷、受保护胞苷、腺苷、受保护腺苷、鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤，其中碱基优选为尿苷。5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中式(III)的化合物是式(III)的化合物优选式(III’)的化合物6.权利要求1至5中任一项的方法，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机溶剂，其中所述一种或多种有机溶剂优选选自CH2Cl2、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢-呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷及其两种或更多种的混合物，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机碱，优选一种或多种有机叔氮碱，其中所述一种或多种碱优选选自三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶及其两种或更多种的混合物。7.权利要求6的方法，其中在(i)中提供的混合物中，一种或多种碱基和式(I)化合物以一种或多种碱基相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为0.75:1-1.5：1，更为优选范围为0.95:1-1.05：1，其中如果混合物中包含多于一种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中(i)中提供的混合物还包含选自以下的试剂：三乙胺三氢氟酸盐(TEA3HF)、三乙胺二氢氟酸盐(TEA2HF)、二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)，以及其两种或更多种的混合物，其中优选地，所述试剂是三乙胺三氢氟酸盐或三乙胺二氢氟化物，并且其中所述试剂和式(I)化合物优选地以试剂相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为1.75:1-2.5：1，更为优选范围为1.95:1-2.05：1。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在(ii)之前，二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐或二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐以二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐或二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为1.25:1-2.0：1，更为优选范围为1.45:1-1.65：1。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在(ii)期间的温度在-80至40℃范围内，优选在20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在(iii)之前，所述方法还包括(ii')从步骤(ii)中获得的混合物中分离式(II)化合物。12.权利要求1至11中任一项的方法，包括(iii)，其中(iii)还包括向(ii)中获得的混合物中加入一种或多种选自以下的脱保护试剂：水；NH3和MeOH的混合物；以及NaOMe和MeOH的混合物，其中(iii)中的脱保护条件优选包括在(iii)中的脱保护期间混合物的在15至35℃范围内，优选20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内的温度。13.权利要求1-12中任何一项的方法，其中还包括(iv)从步骤(iii)中所得混合物中分离式(III)化合物，其中根据(iv)的分离优选包括(iv-1')从(iv)中所得混合物中结晶式(III)化合物，(iv-2')将从(iv-1')得到的混合物中的式(III)化合物与其母液分离，并且其中根据(iv-1')的结晶优选在选自乙酸乙酯、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中进行。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其还包括通过包括以下步骤的方法提供根据(i)的所述混合物：(a)提供含有式(IV)化合物的混合物(b)将在(a)中提供的混合物置于在包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂的存在下的保护条件，得到包含式(I)化合物的混合物，15.权利要求14的方法，其中(a)中提供的混合物包含一种或多种有机溶剂，优选选自CH2Cl2、吡啶甲苯、丙酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·舍内，T·威赫尔姆，HP·施皮特岑斯塔特，J·尤恩，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH