本发明专利技术涉及新的HSP27抑制剂，尤其是根据通式(VI)、(VII)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物和根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，以及它们作为热休克蛋白HSP27(HSPB1)选择性抑制药物的应用，特别是应用于癌症或囊性纤维病的治疗，其中所述抑制剂相对于HSP27在低微摩尔和亚微摩尔的药物浓度范围内具有特别有利的活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制HSP27的胸腺嘧啶衍生物和喹唑啉二酮衍生物
本专利技术涉及一种新的胸腺嘧啶衍生物及其作为药物对热休克蛋白HSP27(HSPB1)的选择性抑制的应用。
技术介绍
以细胞生长抑制剂的治疗方式对于某些癌症，从一开始就无法得到治疗效果，即使是患者所患为轻易可治愈癌症类型，以细胞生长抑制剂的治疗方式可能会在一段时间后失效，一个可能的原因为抗性的产生，肿瘤细胞因此而对细胞生长抑制剂渐不敏感，其背后的生物过程为已知的。由此可知，以细胞生长抑制剂对于各种肿瘤细胞系的治疗导致了细胞蛋白质表达量的增加，而这对于受体、酶和细胞结构蛋白的正确折叠的保护和稳定等影响重大。热休克蛋白为一种进化高度保守的蛋白质，由细胞在亚致死胁迫条件下形成。热休克蛋白是分子伴侣利用其自然天性，通过热或化学制品将变性蛋白质再次还原到初始功能状态，或是防止蛋白质变性。通过该运作方式，热休克蛋白过度表达在多种癌细胞，因此近年来，热休克蛋白已成为具希望的、用于癌症治疗的靶蛋白。热休克蛋白HSP27(HSPB1)参与于多种细胞过程，例如：细胞凋亡(程序性细胞死亡)、DNA修复和重组等。HSP27过表达在各种癌症，例如：前列腺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等，并影响疾病的进展。人们发现，HSP27伴随化疗時，对於例如吉西他滨(2′，2′-Difluordesoxycytidin)或硼替佐米(Velcade)等细胞生长抑制剂，其表达增加且抗性增加。由于HSP27对化疗的不利影响，HSP27被认为是癌症治疗中具希望的额外攻击点，特别是用于抑制化疗耐药的形成。在日本专利JP2010215669A或美国专利US2012/294846A1中描述一种可能治疗方法，其原理为：通过直接干预翻译或干预转录，并藉由反义寡核苷酸的胞内应用或借由双链小干扰RNA(siRNA)，来抑制HSP27的基因表达。其中，核苷酸类抑制剂与DNA或RNA结合，从而具体防止HSP27在细胞的形成。对此，欧洲专利WO2013114339A1公开了一种用于癌症的联合治疗方法，其根基于核苷酸酶抑制剂的协同效果，用于抑制HSP27的表达，并针对该蛋白EGFR(表皮生长因子受体)而与一抑制剂结合，例如厄洛替尼，或抗叶酸如培美曲塞。该核苷酸酶抑制剂优选为一反义寡核苷酸或一双链siRNA。然而，核苷酸酶抑制剂的使用缺点为产生过量负电荷和相关药物分子的强极性，使其生物利用度显着降低，更大问题则为核苷酸酶抑制剂的化学不稳定性，尤其是RNA抑制剂的化学不稳定性。更多的缺点为核苷酸酶抑制剂的转染过程(亦即，将外源性寡核苷酸带入真核细胞内)极为复杂且部分效率极低。此外，短核苷酸抑制剂具有潜在免疫原性的缺点，例如通过分泌也可作用于非转染细胞(如巨噬细胞)，因而促使在生物体内产生一强大且对于患者有害的免疫应答。另一种用来替代核苷酸酶抑制剂的方法为使用低分子量的有机化合物，因其通常在生物系统中具有高度稳定性，并同时具有良好的生物利用度，尤其是在高度特异性化合物的条件下，不会发生像在其他方法中发生的典型“脱靶效应”(例如通过其它必要的转染)。于此，德国专利DE102008035299A1描述了一种方法：低分子有机化合物-溴乙烯基脱氧尿嘧啶(E)-5-(2-Bromovinyl)-2′-Deoxyuridine(BVDU)，其可以直接与蛋白HSP27相互作用，而抑制HSP27的功能。BVDU作为一种HSP27的弱抑制剂，可增加细胞生长抑制剂诱导细胞凋亡的敏感性，从而使胰腺癌患者通过口服BVDU而提高其生存优势。胰腺癌患者在晚期临床研究显示，500毫克/天的BVDU剂量为安全有效剂量，然而当BVDU剂量提高为760毫克/天时，则不利于体重较轻的患者。上述BVDU化合物及其衍生物为德国专利DE102008035299A1中唯一已知的HSP27小分子抑制剂，而该现有的活性物质在结合亲和力上，尚有极大改善空间。欧洲专利WO2009/156182A2中公开-尿嘧啶衍生物的通式I：其在细胞抑制治疗中与一细胞生长抑制剂一起使用，以抑制或降低其抗性发展。欧洲专利WO2009/156182A2中并没有显示出对这些化合物所做假设实验的验证方法，因此该公开文件既没有可资参考的抑菌浓度数值也没有可资参考的各该化合物活性物质浓度数值。因此，在高效的HSP27抑制剂上具有巨大需求，因其可在相关多因子联合治疗的应用中选择和直接抑制蛋白HSP27，特别是用于癌症治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一些化学化合物，其可以特别是在癌症治疗中尽其可能，选择性地和有效地抑制热休克蛋白HSP27。本专利技术的目的尤其是在于提供一些化学化合物，其相较于现有技术的已知化合物，其在癌症化疗的细胞抑制处理中具有显着延缓或抑制抗性发展的作用。为实现该些目的，该些特别是用于癌症或囊性纤维病治疗的嘌呤衍生物，所根据的公式(I)或(II)如下：其中：-Rn选自氢(H)，其中，代表共价连接到通式(I)或(II)，其中各变量具有如下定义：U选自氧(O)、一任选支链的和/或OH官能化的C1-C4烷基基团以及任选取代的乙烯基团，特别是以卤素取代，特别优选为F、Cl、I，U优选为O或是一任选OH官能化的C1-C4烷基基团；W为任选取代的亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、乙氧基(-O-CH2CH2-)或乙烯-1，2-二基-基团(-CH＝CH-)，且其中所述取代基优选选自-CH3、-CH2OH、-COOCH3、-CH2-(PO3H)0-OH，其中0＝0、1、2或3、-CH2-磷酸；V选自H、-OH、一氨基酸-AS，其中该氨基酸特别是选自蛋白原氨基酸与其相应的β-AS群组，且其中的AS通过羧基共价连接至W；另外V为任选取代的杂环，特别是一六元环氮杂环，如吡啶、二嗪、哌啶或哌嗪等，且其中所述取代基优选选自-OH、任选取代的和/或多环的芳基基团，尤其是苯基、萘、喹啉、萘啶，且其中所述芳基基团的取代基，优选选自-CF3、-F、-Cl、-I、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-OCH3、-R；A1和A2各自为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R；G为CH2、-CH2O-或O；Y为O、S、NR、羧基、羰基或酰胺；其中R为-H或一任选OH官能化的C1-C8烷基基团，-该取代基Ry为H、OH、任选取代的C1-C7烷基基团、任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团或任选的多环氮杂环，特别是任选取代的苯基基团、萘基团、联苯基团、菲基团、苯并芘基团、吡啶基团、二嗪基团、三唑基团、哌啶基团、联哌啶基团、哌嗪基团、呫吨基团、咔唑基团、9，10-二氢菲、吩噻嗪、三苯甲烷基团或上述的组合，其中取代基选自F、-NH2、R或六元氮杂环基团，特别是吡啶、1，2-二嗪、1，3-二嗪、哌啶、哌嗪或联哌啶，或上述彼此对位桥连、二到三个序列的取代基；替选地，Ry为-C＝O或选自-CRaRbRc，其中Ra、Rb，、Rc分别选自H和环状基团。本专利技术的目的是通过进一步的胸腺嘧啶衍生物的通式(VI)或(VII)而实现：其中，各变量具有如下定义：-该取代基A为-H、-CH3或一任选取代的C2-C4乙烯基团或C2-C4炔基基团，特别是被卤素取代，特别优选为F、Cl、I；替选地，A为卤素、-NO2、-C＝O、本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据通式(VI)的胸腺嘧啶衍生物，在癌症或囊性纤维病的治疗中作为药物使用：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.28 DE 102014214798.0;2014.07.28 DE 10201421.根据通式(VI)的胸腺嘧啶衍生物，在癌症或囊性纤维病的治疗中作为药物使用：其中：-所述取代基A为-H、卤素、-CH3、-C＝O、或一C2-C4乙烯基团或一炔基基团、苯基或噻吩基团；所述连接体L为任选取代的C1-C6烷基基团；-一任选取代的苯基基团、苄基基团、吡啶基团；其中，所述取代基B1和B2各自为-H、-CH3、-CF3、-F或-Cl；A1为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R；A3为-CH2-、-CHOR、-CHF-、-CHOC(＝O)R或-CHK-，其中K为一五元氮杂环；A4为-CH2-或-CHOR；G为-CH2-、-CH2O或-O-；-T为CH；-和/或T和G或是G和A4共同形成一个环丙基环；-Y为O、S、NR、羧基、羰基或酰胺，其中R为H或一C1-C8烷基基团；-所述取代基Ry为H、OH、-C＝O、-CRaRbRc、一任选取代的环状芳基基团或多环芳基基团或一任选取代的氧杂环或氮杂环；-其中，Ra、Rb和Rc分别选自H和环状基团；-所述取代基Ry为H或苯甲酰基团。2.如权利要求1所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述取代基Ry选自通式(III)或通式(IV)的H：其中：-代表共价连接到通式(I)或(II)；-X为N或CH；-Z为单键、CH2、O、C(＝O)、S或NRX；-RX为一任选取代的和/或支链的C1-C4烷基基团；-R1、R2、R3和R4分别为-H、-卤素、-NO2、-CN、-NR2、和-SR、-OR、-COOR、-COR、-R，一C1-C4乙烯基团或一芳基基团，其中R为H或C1-C8烷基基团。3.如权利要求1所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述取代基Ry选自H和OH，A3为-CHK-，其中K为一五元氮杂环。4.如权利要求3所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述Z为O、C(＝O)或S，而X为N或CH。5.如权利要求1至4任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·施罗德，张艺馨，约克克里斯坦·海因里希，乔基姆·豪普特，赛尼汀·多那康达，偑特拉·乐尼各，
申请(专利权)人：德累斯顿工业大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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