一种由1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮制备2‑甲基‑1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮的方法，其通过使1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮与碱金属氢氧化物和硫酸二甲酯接触来实现。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法本专利技术涉及一种由1，2-苯并异噻唑啉-3-酮制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法。用试剂(如碘甲烷和硫酸二甲酯)使1，2-苯并异噻唑啉-3-酮发生甲基化已为人所知。举例来说，A.Reissert和E.Manus，《化学学报(Chem.Ber.)》，(1928)，第61卷，第1308-1316页揭露了用碘甲烷使1，2-苯并异噻唑啉-3-酮发生甲基化。然而，这一反应主要产生O-烷基化产物而非2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。需要由1，2-苯并异噻唑啉-3-酮更有效地制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。本专利技术所解决的问题是对由1，2-苯并异噻唑啉-3-酮制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮进行改进。
技术实现思路
本专利技术涉及一种由1，2-苯并异噻唑啉-3-酮制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法；所述方法包含使1，2-苯并异噻唑啉-3-酮与碱金属氢氧化物和硫酸二甲酯接触。具体实施方式“BIT”是1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。“MBIT”是2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。除非另外说明，否则温度为摄氏度(℃)，提及百分比为重量百分比(wt％)且数量和比率按重量计。除非另外说明，否则所有操作均在室温(20-25℃)和大气压(101kPa)下进行。优选的是，反应混合物在硫酸二甲酯加成期间的峰值温度不超过40℃，优选不超过35℃，优选不超过30℃，优选不超过25℃，优选不超过20℃，优选不超过15℃，优选不超过10℃；优选的是，反应混合物的峰值温度是至少-5℃，优选至少0℃，优选至少2℃，优选至少4℃。优选的是，碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；优选氢氧化钠或氢氧化钾。可以使用碱金属氢氧化物混合物。优选的是，氢氧化物摩尔数与BIT摩尔数的比率是至少0.7/1，优选至少0.8/1，优选至少0.9/1，优选至少0.95/1，优选至少1/1；优选不超过2/1，优选不超过1.5/1，优选不超过1.2/1，优选不超过1.1/1，优选不超过1.05/1。优选的是，反应在溶剂或溶剂混合物中进行。优选溶剂包括例如水、乙腈和其它极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)，和醚(例如聚乙二醇醚、乙二醇二甲醚、二丁醚、冠醚)。特别优选水。优选的是，将BIT和碱金属氢氧化物合并(优选在溶剂中合并)且使所得混合物与硫酸二甲酯接触。优选的是，将BIT、溶剂和碱金属氢氧化物合并以形成包含BIT的碱金属盐的混合物，且然后将硫酸二甲酯添加到包含BIT的碱金属盐的的混合物中。优选的是，硫酸二甲酯是按使反应温度保持在优选限值内的速率添加。此速率可以容易地基于多种因素确定，包括例如设备的冷却能力、反应器尺寸、添加开始时的温度、反应混合物的热容量和所属领域中已知的其它因素。反应时间可以通过常见已知方法(例如取得样品用于分析以测定烷基化的完全)测定且当然依赖于反应物的温度和确切性质。一般来说，优选的是反应时间是至少10分钟，优选至少15分钟，优选至少30分钟。由于产物在反应混合物中是稳定的，因此反应时间的上限并非关键，但是出于实际的原因，优选的是其不超过24小时，优选12小时，优选6小时。硫酸二甲酯添加完成时开始测量反应时间。优选的是，反应在大约标准大气压(101kPa±10％)下发生。MBIT是硫酸二甲酯使BIT上的氮原子发生甲基化(“N-烷基化”)而得到的所期望产物。2-甲氧基-1，2-苯并异噻唑(MOBIT)是BIT中的羰基氧原子发生甲基化(“O-烷基化”)而得到的非期望副产物。可以使用用于分离有机化合物的标准技术(例如结晶、蒸馏和萃取)实现N-甲基产物与O-甲基产物的分离。实例实例1.在室温下，向装备有温度计、外部水浴、磁性搅拌棒和恒压加料漏斗的100mL3颈圆底烧瓶中添加5.00g商业级1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(85％BIT、15％水；0.0279mol)、40ml水和2.25g50％氢氧化钠溶液(0.0281mol)。开始搅拌且在大约5分钟期间内使用气密性针筒添加2.9ml硫酸二甲酯(DMS)。在整个添加和随后的反应时间中，温度保持在20-25℃范围内。30分钟反应时间之后，添加氢氧化钠溶液直至pH高于9。向经搅拌的混合物中添加20ml乙酸乙酯且将混合物转移到分液漏斗中(使用另外20ml溶剂将烧瓶中的残余内容物冲洗到分液漏斗中)。分离各层且上部有机层用少量的饱和氯化钠溶液洗涤，分离，经无水硫酸镁干燥且在真空下浓缩，得到4.23g淡黄色油状物，其中形成有几个晶体。加热样品，以便诱导晶体再溶解且分析此均质样品。HPLC分析此物料发现其含有84％MBIT和16％MOBIT，N-甲基化比率计算为5.4到1。实例2.以类似于实例1、但其中氢氧化钠被大约等摩尔量的氢氧化钾置换的方式获得4.37g晶体/油混合物。MBIT与MOBIT的比率经计算为5.4到1。实例3.以类似于实例2、但将反应温度降低到5℃且维持在5℃的方式获得4.20g淡黄色油状物，其随着时间结晶。MBIT与MOBIT的比率经计算为8.3到1。实例4.以类似于实例1、但其中氢氧化钠被大约等摩尔量的氢氧化锂置换的方式获得4.27g晶体/油混合物。MBIT与MOBIT的比率经计算为5.6到1。实例5.以类似于实例1、但在添加硫酸二甲酯之前添加0.13g四丁溴化铵的方式获得4.10g蜡状固体。MBIT与MOBIT的比率经计算为5.6到1。比较实例1.向装备有温度计、磁性搅拌棒和恒压加料漏斗的100mL3颈圆底烧瓶中添加3.90g碳酸钾、4.25g干燥1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮以及50mL无水乙腈。开始搅拌且沙子样浆液随时间变成更多絮状。经大约90分钟，向混合物中缓慢逐滴添加2.9mL硫酸二甲酯。反应混合物随时间显著变稀且在硫酸二甲酯添加结束后保持30分钟之后，添加1mL水。过滤混合物且浓缩液相，得到油状残余物。将此物质分配于乙酸乙酯与饱和氯化钠溶液之间，向其中添加少量NaOH以除去任何残余的硫酸二甲酯。分离各层且上部有机层用第二体积的饱和氯化钠溶液(未添加NaOH)洗涤，分离，经无水硫酸镁干燥且在真空下浓缩，得到4.87g轻质褐色油状物。分析此物质发现其含有65.7％MBIT和26.3％MOBIT，MBIT与MOBIT的比率经计算仅为2.5∶1。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮制备2‑甲基‑1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮的方法，所述方法包含使1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮与碱金属氢氧化物和硫酸二甲酯接触。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.26 US 62/0847201.一种由1，2-苯并异噻唑啉-3-酮制备2-甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法，所述方法包含使1，2-苯并异噻唑啉-3-酮与碱金属氢氧化物和硫酸二甲酯接触。2.根据权利要求1所述的方法，其中在硫酸二甲酯添加期间的峰值反应温度是-5℃到40℃。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其组合。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物摩尔数与1，2-苯并异噻唑啉-3-酮摩尔数的比率是0....
【专利技术属性】
技术研发人员：R·W·斯蒂芬斯，
申请(专利权)人：罗门哈斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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