阿片受体拮抗剂缀合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及阿片受体拮抗剂缀合物及其应用。具体地，本发明专利技术涉及亲水性聚合物与阿片受体拮抗剂共价偶联的缀合物及其应用。

【技术实现步骤摘要】
阿片受体拮抗剂缀合物及其应用
本专利技术涉及阿片受体拮抗剂缀合物及其应用。具体地，本专利技术涉及亲水性聚合物与阿片受体拮抗剂共价偶联的缀合物及其应用。
技术介绍
疼痛是人类最常见的痛苦之一，也是患者最难忍受的症状之一。仅就癌症疼痛而言，据统计，全球每天至少有500万癌症患者在遭受着疼痛的折磨。我国每年新发癌症患者180万人，癌症死亡近140万人。这些患者中，50％有中度至重度的疼痛，其中30％为难以忍受的重度疼痛。到2020年，全球每年癌症新病例数将达到2000万，死亡人数每年将达到1600万，其中有70％的癌症病人将分布在发展中国家。而在发展中国家，就诊的癌症病人大部分是晚期癌症，晚期癌症病人的疼痛发生率高达75％以上。癌症疼痛对癌症病人、家庭及社会造成的危害是巨大的。阿片类药物是最古老的止痛药，也是迄今为止最有效的止痛药。阿片类止痛药的止痛作用强；长期用药无器官毒性作用；当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，可通过增加药物剂量来提高止痛治疗效果。WHO2000年提出：“对于中度及重度的癌症疼痛病人，阿片类止痛药具有无可取代的地位”。阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐、嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达90％～100％，而且最不易耐受。阿片类药物引起便秘的特点是患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断，大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。最早发表的便秘评估标准包括以下8个特征性症状：腹胀、胃胀；排气减少；肠蠕动次数减少；溢出稀水样便；直肠胀满、受压迫；肠蠕动时直肠疼痛；便量减少；排便不尽感及里急后重(McMillanSC，WilliamsFA.1989)。而临床上比较常用的评估标准是：排便费力；排便次数减少；排便量减少且粪便呈硬块状。阿片类药物通过以下机制引起肠功能紊乱(GalliganJJ，VannerS.2005)：①阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少吸收增多；②降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活性；③增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加。由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存在。一般便秘的预防措施有，开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充足时间。然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同时，使用合适的药物治疗。在便秘的治疗方法中有使用缓泻剂、选择合适的阿片类药物和阿片拮抗剂类药物缓解或治疗长期使用阿片类药物镇痛药物引起的便秘；使用单一缓泻药通常无效，需要常规使用刺激性泻药，但缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便秘仍然持续存在。由于不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布比例也不同，从而导致便秘的严重程度也不同，所以选择合适的阿片类镇痛药也是一种避免或缓解便秘的方法。寻找一种既能阻断外周μ受体而又不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的目标；阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动作用,但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。因此，需要降低对中枢神经系统毒副作用的阿片受体拮抗剂，同时使阿片类药物的镇痛效果不受影响。聚乙二醇化修饰技术是通过聚乙二醇衍生物链接到药物分子表面的技术，改变药物分子的部分性质。目前，国内外聚乙二醇化小分子药物在临床和上市是代表药物有Nektar的NKTR-102和NKTR-118。
技术实现思路
本专利技术人出人意料地发现经过亲水性聚合物(例如聚乙二醇)修饰的阿片受体拮抗剂能够显著改善其在体内组织分布，基本不对中枢神经系统发生影响，仅作用于外周系统，从而降低阿片受体拮抗剂对中枢神经系统的毒副作用，为临床应用提供了多样化的、灵活的诊疗方案。特别地，本专利技术人还出人意料地发现，相比于PEG与纳洛酮的缀合物，PEG与纳曲酮类阿片受体拮抗剂相缀合形成的缀合物表现出更高的活性以及更低比例通过血脑屏障。更特别地，本专利技术人还出人意料地发现双阿片受体拮抗剂偶联物比单阿片受体拮抗剂偶联物更难通过血脑屏障，因此能更好地靶向外周神经系统，从而在更好地拮抗阿片类药物的毒副作用的同时，使阿片类药物的镇痛效果不受影响。在一个方面中，本专利技术提供了如式(Ⅰ)所示的缀合物及其药学上可接受的盐：P-(W)m(Ⅰ)其中，P是亲水性聚合物；W是非纳洛酮阿片受体拮抗剂；m是1到10之间的自然数。在一些实施方案中，所述亲水性聚合物是聚乙二醇。在一些实施方案中，所述亲水性聚合物是具有2到45个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇。优选地，所述聚乙二醇具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40个或者上述数值任意两者之区间的-CH2CH2O-结构单元。在一些实施方案中，所述聚乙二醇为单分散聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于选自以下的化合物：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。特别地，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬(Nalbuphine)。在另一些实施方案中，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂选自以下化合物的活化形式或衍生形式：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。特别地，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂是纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬(Nalbuphine)的活化形式。本专利技术所使用的术语“活化形式”或者“衍生形式”(两者可互换地使用)是指，为了与亲水聚合物以共价键连接，本专利技术的阿片受体拮抗剂化合物的经修饰形式。优选地，上述活化形式基本上保留了阿片受体拮抗剂的活性。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(Ⅰ)所示的缀合物或其药学上可接受的盐：P‑(W)m   (Ⅰ)其中，P是亲水性聚合物；W是非纳洛酮阿片受体拮抗剂；m是1到10之间的自然数。

【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)所示的缀合物或其药学上可接受的盐：P-(W)m(Ⅰ)其中，P是亲水性聚合物；W是非纳洛酮阿片受体拮抗剂；m是1到10之间的自然数。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述亲水性聚合物是聚乙二醇。3.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述亲水性聚合物是具有2到45个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，优选具有2到40个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，优选具有2到30个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，优选具有2到20个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，优选具有2到10个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，更优选具有2到8个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇。4.根据权利要求3所述的缀合物，其中所述聚乙二醇为单分散聚乙二醇。5.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于选自以下的化合物：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡，或者所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂选自以下化合物的活化形式：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬，或者所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂为纳曲酮、N-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬的活化形式。7.根据权利要求1所述的缀合物，其中m是1至4的自然数，例如2。8.如式(V)所示的缀合物或其药学上可接受的盐：W1-P-W2(V)其中，P是具有2-10个-CH2CH2O-结构单元的聚乙二醇，W1和W2各自独立地选自纳曲酮、N-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐敏，
申请(专利权)人：苏州派格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32