组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于延迟释放活性成分的压制包衣片剂，其包含：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围核心并且包含蜡和两种或多种等级的L‑HPC，其中蜡和L‑HPC以30％:70％至70％:30％的蜡与L‑HPC的重量比提供。本发明专利技术还涉及一种制备所述压制包衣片剂的方法。

Composition

The present invention provides a method for suppression of delayed release of active ingredient coated tablets, comprising: (a) core, comprising one or more active ingredients; and (b) can delay the release of the erosion barrier surrounding the core and contains wax and two or more levels of L HPC and, including wax L HPC to 30%: 70% to 70%: L HPC 30% wax and the weight ratio of the offer. The invention also relates to a method for preparing said pressed coating tablet.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物
本专利技术涉及一种压制包衣片剂，其通过侵蚀包围核心的释放屏障来提供活性成分从片剂核心的延迟释放。
技术介绍
对许多疾病状态的治疗都期望具有在延迟期后释放活性药物成分的能力。例如，受昼夜节律影响的那些疾病(参见StevensHNEChronopharmaceuticalDrugDeliveryJ.PharmPharmac.,50(s)5(1998))。一些通过口服施用期望其在延迟期后释放的药剂来进行的治疗是已知的。此类治疗可以用于在受试者正在睡觉时释放药物或者根据特定治疗方案来治疗病症。这种已知的时间延迟释放机制利用复杂的制造过程和/或依赖于“破裂”机制，在所述“破裂”机制中与胃肠液的接触导致所述片剂溶胀和结构性破裂从而在限定时间段后释放药物。这种破裂机制的特点为包围填充有药物的核心的外部释放屏障在片剂核心溶胀后突然破裂，从而形成开放的‘蛤壳’构造。通过这种机制，药物释放可能在运动性差、含有粘性或固体内腔内容物、或粪便压实、水可用性有限的胃肠道区域中被物理性阻碍。因此，由于无法或不能完全开放并且相对完整地通过胃肠道，这种已知的延迟释放片剂可能无法完全释放药物而不合格，或导致在片剂已经通过旨在进行药物局部递送的胃肠道部分之后触发释放。技术人员在设计释放屏障时可以使用许多策略来控制药物从核心释放。可以使用基于聚合物膜的构造，但是这些构造往往是复杂和昂贵的，并且通常使用溶剂进行加工。替代和更简单的策略涉及包含蜡和崩解剂的释放屏障构造；崩解剂在暴露于液体时溶胀，并使基本上由蜡保持在一起的释放屏障的表面弱化，直到片剂表面处的屏障开始被侵蚀，并逐渐继续直到所有屏障层被去除，随后药物从内部核心片剂中释放。然而，崩解剂的选择非常广泛，并且难以预测当掺入蜡屏障时它们将如何在胃肠道中相互作用。许多可选的崩解剂之一是低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。由于L-HPC用于药物制剂中，所以它们是本领域的技术人员所熟悉的。L-HPC不溶于水，反而吸收水分，从而扩大体积。因此，L-HPC通常因其在存在水的情况下快速扩大体积而被认为可用作崩解剂，并且还可以按等级(grades)用作粘合剂。然而，由本专利技术人所确定的通过组合不同等级L-HPC而得到的优点是新的。L-HPC的IUPAC名称是2-羟丙基醚纤维素(低取代)。L-HPC与羟丙基纤维素共享相同的CAS号(即9004-64-2)。然而，L-HPC与羟丙基纤维素的不同之处在于以下事实：其在纤维素主链中包含更少的羟丙氧基。当在105℃下干燥1小时时，L-HPC含有不少于5.0重量％且不超过16.0重量％的羟丙氧基分子。已经令人惊奇地发现，在基于蜡的释放屏障中使用L-HPC的组合提供了对释放延迟时期的更大范围的控制，同时保持侵蚀的行为性质(behaviouralproperty)。通常，本专利技术中的活性剂的延迟释放是通过提供包含围绕含有活性剂的核心的延迟释放层的压制包衣片剂来实现的。延迟释放层可以包含蜡和两种或更多种不同等级低取代羟丙基纤维素(L-HPC)的组合，例如较小粒度(例如LH32)和较大粒度(例如LH21)的组合。
技术实现思路
因此，在本专利技术的第一方面中，提供了一种用于延迟释放活性成分的压制包衣片剂，其包括：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围核心并且包含蜡和两种或多种等级的L-HPC，其中蜡和L-HPC以30％:70％至70％:30％的蜡与L-HPC的重量比提供。可侵蚀的延迟释放屏障提供活性成分从片剂释放的延迟。一旦释放开始，释放的性质和速度就取决于核心的配方。此类核心制剂可能能够在药物释放开始后数小时内(例如在2至12小时之间)以持续方式从核心释放活性成分。或者，核心在释放开始后5至80分钟内释放至少70％的活性剂。可侵蚀的屏障层独立于核心的配方或活性成分内容物起作用。不希望进一步受限，而是为了清楚起见，提出本专利技术的制剂能够提供延迟的释放曲线，其中延迟时间的范围比常规蜡和单一L-HPC组合可以更广泛地可控，同时保持了受控的侵蚀行为，这与现有技术的开放式蛤壳机构的破裂相反。本领域中已知的含蜡延迟释放机构通常通过溶胀和破裂机制而不是本专利技术的侵蚀机制来工作(参见US2012/0177739A1，Vergnault等人)。本专利技术的方法使用各L-HPC等级的组合来提供延长的延迟时间，同时保持对屏障层的侵蚀。侵蚀机制能够提供这种对延迟时间的广泛控制是令人惊讶的，因为少数已知的基于侵蚀的受控延迟释放技术不能在药物释放之前与侵蚀过程结合地提供延长的滞后时期。参见例如Ghimire等人，EuropeanJournalPharmaceutics(67)2007515-523。侵蚀机制确保了体外和体内的稳定和可再现的释放，而不依赖于片剂在胃肠道中的位置。使用侵蚀机制实现延迟释放克服了本领域已知的使用溶胀和破裂体系的其他延迟释放技术所面临的潜在困难。此外，该技术使用比本领域中已知的其他技术更简单的制造方法。这样的制剂可用于但不限于提供夜间给药，例如治疗失眠症；用于治疗清晨的病症(例如与关节炎病症相关的晨僵)或减少心血管风险(如心肌梗塞)增加的时期；或用于其他定时给药方案。L-HPC可以分级；例如按照粒度或羟丙氧基含量。当L-HPC按照粒度分级时，它们通常分级为粗颗粒、中等粒度的颗粒或微粉化颗粒。粗颗粒的平均粒度可以为50μm和更大，从50μm至65μm或者53μm到57μm。粗颗粒的平均粒度可以为55μm。粗颗粒L-HPC的示例可以是LH-11和/或LH-B1。中等粒度的颗粒的平均粒度可以小于50μm至30μm，小于50μm至40μm或从42μm至48μm。中等粒度的颗粒的平均粒度可以为45μm。中等粒度的L-HPC的示例可以是LH-21、LH-22、NBD-22、NBD-021和/或NBD-020中的任何一种或多种。微粉化颗粒的平均粒度可以小于30μm，小于30μm至1μm，小于30μm至10μm，从15μm至25μm或从17μm至23μm。微粉化颗粒的平均粒度可以为20μm。微粉化L-HPC的示例是LH-31和/或LH-32。技术人员应非常了解用于测定平均粒度的适当方式。仅作为示例，可以根据Sympatec公司的使用其激光衍射系统(例如HELOS或MYTOS)的方案来建立平均粒度。当L-HPC按照羟丙氧基含量分级时，它们通常分级为高或低水平羟丙氧基含量(高和低是适用于L-HPC的相对术语)。具有高水平羟丙氧基含量的L-HPC可以具有10％或更大，从10％至16％，从10％至15％，从10％至14％，从10％至13％或从10％至12％的羟丙氧基含量。具有高水平羟丙氧基含量的L-HPC可以具有11％的羟丙氧基含量。具有高水平羟丙氧基含量的L-HPC的示例可以是NBD-021、NBD-020、LH-11、LH-21、LH-31和/或LH-B1中的任何一种或多种。具有低水平羟丙氧基含量的L-HPC可以具有小于10％，小于10％至5％，小于10％至6％，从5％至9％，从6％至9％，从7％至9％或从8％至9％的羟丙氧基含量。具有低水平羟丙氧基含量的L-HPC可以含有8％的羟丙氧基含量。具有低水平羟丙氧基含量的L-HPC的示例可以是NBD-022、LH-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于延迟释放活性成分的压制包衣片剂，其包含：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围所述核心并且包含蜡和两种或多种等级的L‑HPC，其中所述蜡和所述L‑HPC以30％:70％至70％:30％的蜡与L‑HPC的重量比提供。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.14 GB 1420306.11.一种用于延迟释放活性成分的压制包衣片剂，其包含：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围所述核心并且包含蜡和两种或多种等级的L-HPC，其中所述蜡和所述L-HPC以30％:70％至70％:30％的蜡与L-HPC的重量比提供。2.根据权利要求1所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC包括粗颗粒L-HPC和中等颗粒L-HPC。3.根据权利要求2所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC选自以下组合中的任何一种：LH-11和LH-21、LH-11和LH-22、LH-11和NBD-22、LH-11和NBD-021、LH-11和NBD-020、LH-B1和LH-21、LH-B1和LH-22、LH-B1和NBD-22、LH-B1和NBD-021、LH-B1和NBD-020。4.根据权利要求1所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC包括粗颗粒L-HPC和微粉化颗粒L-HPC。5.根据权利要求4所述的压制包衣片剂，其中所述两种多种等级的L-HPC选自以下组合中的任何一种：LH-11和LH-31、LH-11和LH-32、LH-B1和LH-31，以及LH-B1和LH-32。6.根据权利要求1所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC包括中等颗粒L-HPC和微粉化颗粒L-HPC。7.根据权利要求6所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC选自以下组合中的任何一种：LH-21和LH-31、LH-22和LH-31、NBD-22和LH-31、NBD-021和LH-31、NBD-020和LH-31、LH-21和LH-32、LH-22和LH-32、NBD-22和LH-32、NBD-021和LH-32，以及NBD-020和LH-32。8.根据权利要求1所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC包括低羟丙氧基含量水平的L-HPC和高羟丙氧基含量水平的L-HPC。9.根据权利要求8所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC选自以下组合中的任何一种：NBD-021和NBD-022、NBD-020和NBD-022、LH-11和NBD-022、LH-21和NBD-022、LH-31和NBD-022、LH-B1和NBD-022、NBD-021和LH-22、NBD-020和LH-22、LH-11和LH-22、LH-21和LH-22、LH-31和LH-22、LH-B1和LH-22、NBD-021和LH-32、NBD-020和LH-32、LH-11和LH-32、LH-21和LH-32、LH-31和LH-32，以及LH-B1和LH-32。10.根据权利要求1所述的压制包衣片剂，其中所述两种或多种等级的L-HPC包括低...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·N·E·史蒂文斯，A·B·穆莱恩，D·史密斯，F·J·麦克杜格尔，V·布哈德瓦，
申请(专利权)人：药品配送国际有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB