抗癌组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂ARN‑509，其可以施用于患有雄激素受体(AR)相关疾病或病症的哺乳动物，具体地是人，所述AR相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面，这些制剂包含ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体。在一个方面，ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯和HPMCAS的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物并且任选地随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥在合适的溶剂中包含ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物。

Anticancer composition

The present invention relates to pharmaceutical preparations ARN 509, which can be applied to patients with androgen receptor (AR) related diseases or disorders in mammals, in particular, the AR related diseases or disorders specifically cancer, particularly prostate cancer, including but not limited to castration resistant prostate cancer, metastatic castration resistant prostate cancer, without chemotherapy for metastatic castration resistant prostate cancer, biochemical recurrence of hormone sensitive prostate cancer, or high risk non metastatic castration resistant prostate cancer. In one aspect, these formulations containing ARN 509, poly (methyl) acrylate copolymer and HPMCAS solid dispersion. In one aspect, ARN 509, poly (methyl) acrylate and HPMCAS solid dispersion can be obtained through the following way, get through the specific way as follows: ARN 509, melt extrusion containing poly (methyl) acrylate copolymer and a mixture of HPMCAS and optionally after grinding the mixture with melt extrusion. In one aspect, ARN 509, poly (methyl) acrylate copolymer and HPMCAS solid dispersion can be obtained through the following way, obtained specifically through the following ways: spray drying containing ARN 509, in a suitable solvent poly (methyl) acrylate copolymer and HPMCAS mixture.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌组合物本专利技术涉及药物制剂ARN-509，其可以施用于患有雄激素受体(AR)相关疾病或病症的哺乳动物，具体地是人，所述AR相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面，这些制剂包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体。在一个方面，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物并且任选地随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥包含溶解于合适溶剂中的ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物。ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体还可以用药学上可接受的载体配制成药物制剂，这种制剂提供改善的稳定性或改善的储存寿命。本专利技术的制剂提供快速的药物释放。使用本专利技术的制剂可以减轻患者(具体地癌症患者)的服药负担，并因此可以提高治疗依从性和治疗效率。附图图1：ARN-509B型的X射线衍射(XRD)图。图2：ARN-509B型的红外光谱。图3：ARN-509B型的差示扫描量热(DSC)曲线。具体实施方式ARN-509是雄激素受体(AR)的有效且特异性拮抗剂。ARN-509的作用机制是通过抑制AR核转位和DNA与雄激素反应元件的结合来拮抗雄激素受体信号传导。雄激素与雄激素受体的作用与许多疾病或病症有关，诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化以及痤疮等等。减弱雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体浓度的化合物可用于治疗其中雄激素受体起作用的疾病或病症。AR相关的疾病或病症包括但不限于，良性前列腺增生，多毛症，痤疮，前列腺的腺瘤和肿瘤，含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞，超多毛症，脂溢性皮炎，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，雄激素源性脱发，性腺机能减退，骨质疏松症，抑制精子形成、性欲，恶病质，厌食症，对年龄相关的降低睾酮水平的雄激素补充，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，潮热，肯尼迪病、肌无力和萎缩，皮肤萎缩，骨质疏松，贫血症，动脉硬化，心血管疾病，能量损失，健康丧失，2型糖尿病，以及腹部脂肪堆积。鉴于AR在前列腺癌发生和进展中的核心作用，ARN-509可用于治疗癌症，具体地治疗前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。ARN-509的化学结构是：ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺目前在处于临床开发阶段，用作填充到软胶囊中的非水性、基于脂质的溶液，每粒软胶囊含有30mgARN-509。正在研究中的口服日剂量为240mg/天(或8粒软胶囊)。已经发现，在使用中，含有ARN-509的软胶囊的储存寿命仅为6个月并且需要冷链储存。本专利技术的一个方面涉及药物制剂，具体地涉及固体药物制剂，更具体地涉及用于口服ARN-509的固体药物制剂，其中这些制剂具有改善的稳定性，更长的储存寿命，给患者(具体地癌症患者)提供快速的药物释放或带来更小的服药负担。本专利技术的药物制剂提供了增加治疗依从性和治疗效率的手段。本专利技术的一个方面是包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固体分散体。衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物(聚(甲基)丙烯酸酯)在本行业中被称为是各种聚(甲基)丙烯酸酯类共聚物的商标名称。可获得不同等级。在本专利技术的一个方面，具有ARN-509的分散体中的为L100-55，其包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物(CAS号25212–88–8；化学名/IUPAC名：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)(EvonikIndustries))。在本专利技术的一个方面，具有ARN-509的分散体中的为E100，其为基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物(CAS号24938-16-7；化学名/IUPAC名：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(EvonikIndustries))。HPMCAS或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或醋酸琥珀羟丙甲纤维素(CAS号71138-97-1)是羟丙基甲基纤维素(IUPAC名称：醋酸酯化丁二酸氢酯化的纤维素-2-羟基丙基甲基醚)的醋酸酯和单琥珀酸酯的混合物。不同等级可以根据取代度/取代率(乙酰基含量、琥珀酰基含量)和粒度(微粉化和颗粒状)进行区分。在本专利技术的一个方面，与ARN-509一起存在于分散体中的HPMCAS是HPMCASLG(颗粒级)或HPMCASLF(微粉级)(信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd))，具体地HPMCASLG。本专利技术的一个方面是包含以下项的固体分散体：ARN-509、选自L100-55和E100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及HPMCAS。本专利技术的一个方面是包含以下项的固体分散体：ARN-509、选自L100-55和E100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及选自HPMCASLG和HPMCASLF的HPMCAS。本专利技术的一个方面是固体分散体，其包含a)ARN-509、E100和HPMCASLG；b)ARN-509、E100和HPMCASLF；c)ARN-509、L100-55和HPMCASLG；或d)ARN-509、L100-55和HPMCASLF。本专利技术的一个方面是由以下项组成的固体分散体：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本专利技术的一个方面是由以下项组成的固体分散体：ARN-509、选自L100-55和E100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及HPMCAS。本专利技术的一个方面是由以下项组成的固体分散体：ARN-509、选自L100-55和E100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及选自HPMCASLG和HPMCASLF的HPMCAS。本专利技术的一个方面是固体分散体，其由以下项组成a)ARN-509、E100和HPMCASLG；b)ARN-509、E100和HPMCASLF；c)ARN-509、L100-55和HPMCASLG；或d)ARN-509、L100-55和HPMCASLF。本专利技术的固体分散体中优选级别的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物为L100-55。本专利技术的固体分散体中HPMCAS的优选等级是HPMCASLG，因为其具有更好和更安全的处理性质。在本专利技术的一个方面，如本文所描述的固体分散体中ARN-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量/重量比在1:1至1:10的范围内，优选地在1:1至1:5的范围内，更优选地在1:1至1:3的范围内，或在1:2至1:3的范围内。在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体分散体，包含ARN‑509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 EP 14196605.11.一种固体分散体，包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述分散体由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS组成。3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述固体分散体中ARN-509:（聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS）的重量/重量比在1:1至1:5的范围内。4.根据权利要求3所述的固体分散体，其中所述固体分散体中ARN-509:（聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS）的重量/重量比为1:3。5.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物与HPMCAS的重量/重量比在5:95至95:5的范围内。6.根据权利要求5所述的固体分散体，其中所述固体分散体中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物与HPMCAS的重量/重量比在25:75至75:25的范围内。7.根据权利要求6所述的固体分散体，其中所述固体分散体中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物与HPMCAS的重量/重量比为50:50。8.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其中ARN-509以无定形形式存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其中所述分散体是固溶体。10.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体...

【专利技术属性】
技术研发人员：G维雷克，
申请(专利权)人：阿拉贡药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US