用于制备去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒的方法；去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒；以及去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒在药物制剂中的用途技术

本发明专利技术公开了一种适用于固体、半固体、或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。

Process for the preparation of phenylephrine resin pitch particles, phenylephrine resin, acid particle, and use of phenylephrine resin particles in pharmaceutical preparations

The present invention discloses phenylephrine granules suitable for solid, semi-solid, or liquid dosage forms.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒的方法；去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒；以及去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒在药物制剂中的用途
本专利技术涉及适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。可被包覆的去氧肾上腺素颗粒可以在延长的时间段内提供药学上合适的血药浓度的速率来释放去氧肾上腺素。本专利技术还涉及用于制备包括去氧肾上腺素颗粒的剂型的过程并且涉及用于利用口服给药的剂型来减轻人类受检者的鼻腔和呼吸道充血的方法。该剂型还可包括一种或多种附加治疗活性剂，该一种或多种附加治疗活性剂选自由以下各项组成的组中的一者或多者：抗组胺药、减充血剂、止痛药、抗炎剂、退热药、止咳剂、和祛痰药。
技术介绍
去氧肾上腺素为强效血管收缩药，其具有直接拟交感神经效应和间接拟交感神经效应[Hoffman2001]。显性效应和直接效应在α1-肾上腺素受体处激动。刺激位于鼻粘膜的容量血管(毛细血管后微静脉)上的α1-肾上腺素受体导致血管收缩、血容量减小、鼻粘膜的体积减小(鼻腔减轻充血)[Johnson1993]。缩小的血管允许少量液体进入鼻部、咽部和窦内衬，这导致鼻膜炎症减小以及减少的粘液产生[Johnson1993]。因此，通过收缩血管(主要位于鼻腔通道中的那些血管)，去氧肾上腺素使得鼻腔充血减轻[Hoffman2001、Empey1981]。去氧肾上腺素为第一类(公认安全和有效(GRASE))非处方(OTC)口服鼻腔减充血剂。就全球而言，去氧肾上腺素早在二十世纪六十年代就已得到，并且自1996年之后，去氧肾上腺素在美国已广泛使用。广泛用于OTC成人和小儿咳嗽和感冒药剂的去氧肾上腺素HCl指示对于成人和儿童可用于暂时缓解由于普通感冒、枯草热、其他上呼吸道过敏(过敏性鼻炎)引起的鼻腔充血。用于成人的口服给药的10mg片剂可商购获得。给药方案为每四小时一次10mg剂量的去氧肾上腺素，在24小时内不超过60mg(六次剂量)。完整的信息在标志用于批准的药品的OTC专著中获得。去氧肾上腺素(化学名为(R)-1-(3-羟基苯基)-2-甲基乙醇胺)可以盐酸盐商购获得。化学式为C9H13NO2·HCl，并且分子量为203.67。该化合物为白色至灰白色结晶性粉末，其具有以下化学结构：去氧肾上腺素的主要代谢途径为通过A型和B型单胺氧化酶两者进行硫酸盐缀合(主要在肠壁中)和氧化脱氨[Suzuki1979]。葡萄苷酸化也发生，但程度较小。在一项研究中，在口服给药30mg剂量超过八小时之后[Ibrahim1983]，去氧肾上腺素分别被代谢成去氧肾上腺素-硫酸盐(剂量的47％)、m-羟基苯基乙醇酸(剂量的30％)、去氧肾上腺素-葡糖苷酸酶(剂量的12％)、和m-羟基-苯乙二醇-硫酸盐(剂量的6％)。脱氨为静脉注射去氧肾上腺素的主要代谢途径[Hengstmann1982]，而硫酸盐缀合为口服给药的主要途径。去氧肾上腺素在人体中的I相和II相代谢物在下文中示出。示意图中的百分比值是指口服剂量的百分比，如Ibrahim所报告的。来自用于成人的即释去氧肾上腺素的临床试验的疗效数据指示去氧肾上腺素为有效鼻腔减充血剂。对乙酰氨基酚为具有止痛和退热活性的对氨基苯酚衍生物。其用于暂时减轻与普通感冒、背痛、头痛、牙痛、月经疼痛相关联的轻微疼痛；肌肉酸痛；以及用于暂时减轻关节炎的轻微疼痛，并且用于退热。在美国，对乙酰氨基酚的成人剂量为每4至6小时1000mg，其中在24小时内的最大剂量为4000mg。缓释对乙酰氨基酚的成人剂量为每8小时1300mg，其中在24小时内的最大剂量为3900mg。对乙酰氨基酚主要通过肝脏经由三个主要平行途径代谢：葡萄苷酸化、硫酸盐化、和氧化[Miners1983；Slattery1989；Lee1992；Miners1992]。葡糖苷酸化和氧化均遵守一级速率过程，这是指所代谢的对乙酰氨基酚的浓度随肝脏中浓度的增大而增大。硫酸盐途径遵守米氏动力学，这是指一旦肝脏中的浓度超过饱和水平，所代谢的对乙酰氨基酚的浓度便保持恒定。对乙酰氨基酚代谢的示意图在下文示出。小于9％的治疗剂量以尿液形式而被原型排泄[Miners1992]。主要代谢途径为葡萄苷酸化，其中47％至62％剂量的对乙酰氨基酚与葡糖苷酸酶缀合。这些葡糖苷酸酶缀合物为无活性的和无毒性的[Koch-Weser1976]，并且在胆汁中分泌并且以尿液形式被消除。葡糖苷酸酶缀合主要通过葡糖基转移酶(UGT1A6)的一个同种型来催化[Court2001]，其中尿苷5’-二磷酸葡醛酸作为原发性辅因子。对乙酰氨基酚代谢的第二主要途径为硫酸盐化，其中25％至36％剂量的对乙酰氨基酚与硫酸盐缀合。这些硫酸盐酯缀合物也为无活性的和无毒性的[Koch-Weser1976]，并且易于以尿液形式被排泄。硫酸盐化由为异质细胞溶酶的磺基转移酶介导，并且3’-磷酸腺苷5’-磷酸盐为辅因子。对乙酰氨基酚硫酸盐化的速率控制因素是磺基转移酶的活性而非硫酸盐的消耗[Blackledge1991]。第三途径为氧化，其中5％至8％剂量的对乙酰氨基酚经由细胞色素P-450酶系统进行代谢。为针对对乙酰氨基酚代谢的主要响应的细胞色素P-450同工酶为CYP2E1[Manyike2000]。当对乙酰氨基酚通过CYP2E1代谢时，其形成高活性的中间体，即N-乙酰基对苯醌亚胺(NAPQI)。由于NAPQI为高活性的，因此其不能在肝脏外测量或不可积聚。该中间体由不存储在肝脏细胞中的谷胱甘肽迅速灭活，以形成无活性和无毒的半胱氨酸和代谢物的缀合物[Koch-Weser1976]。这些缀合物以尿液形式被排泄[Mitchell1974]。去氧肾上腺素需要低频率给药。低频率给药产生改善的患者顺从性。此外，相比于在给予多剂量常规即释制剂时所见的波动的血药水平，活性组分的恒定治疗血药水平可更有效并且甚至更能产生预期的效果。持续的有效水平可降低在高峰值血药水平情况下所见的副作用的严重性和频率。因此，需要可给药频率低的去氧肾上腺素的制剂，例如，每6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、或24小时给药一次。还需要利用提供比即释去氧肾上腺素长的持续时间的活性物质来匹配去氧肾上腺素的持续时间。Schering-PloughCorporation的美国已公布的专利申请20070281020公开了包含30mg去氧肾上腺素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、KollidonCL-M、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的缓释片对于人类受检者的给药方法以及缓释片与三次10mg剂量的即释去氧肾上腺素的比较。McNeil-PPC,Inc.的美国专利8,282,957公开了包含去氧肾上腺素HCl、改性的淀粉的和丙烯酸树脂NE30DTM的带包衣的去氧肾上腺素颗粒及其在包括包含对乙酰氨基酚的剂型的药物剂型中的用途，该带包衣的去氧肾上腺素颗粒包覆有包含丙烯酸树脂RSPO、乙酰柠檬酸三丁酯和硬脂酸镁的第一包衣层以及包含丙烯酸树脂NE30DTM、丙烯酸树脂FS30DTM、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和西甲硅油的第二包衣层。WarnerLambertCompany的美国专利6,001,392公开了包含与二乙烯基苯交联的包覆的和未包覆的AmberliteTMIR69的混合物的药物/树脂复合物。Schering-PloughCo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物树脂复合物，所述药物树脂复合物包括去氧肾上腺素和阳离子聚苯乙烯磺酸盐，其中所述阳离子聚苯乙烯磺酸盐在与所述去氧肾上腺素组合之前包括约74μm至约177μm的颗粒尺寸，并且其中所述药物树脂复合物包括大于约1:1的比率的去氧肾上腺素：树脂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.12 US 62/091,0961.一种药物树脂复合物，所述药物树脂复合物包括去氧肾上腺素和阳离子聚苯乙烯磺酸盐，其中所述阳离子聚苯乙烯磺酸盐在与所述去氧肾上腺素组合之前包括约74μm至约177μm的颗粒尺寸，并且其中所述药物树脂复合物包括大于约1:1的比率的去氧肾上腺素：树脂。2.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述阳离子选自由以下项组成的组：钠、铜、锌、铁、钙、锶、镁和锂。3.根据权利要求2所述的药物树脂复合物，其中所述阳离子为钠。4.一种缓释颗粒，其中所述缓释颗粒包括根据权利要求3所述的包覆有包衣的药物树脂复合物。5.根据权利要求4所述的缓释颗粒，其中所述包衣包含纤维素材料。6.根据权利要求5所述的缓释颗粒，其中所述纤维素材料选自由以下项组成的组：醋酸纤维素和羟丙基纤维素。7.一种药物制剂，所述药物制剂包括根据权利要求6所述的缓释颗粒。8.根据权利要求7所述的药物制剂，还包括即释形式的去氧肾上腺素。9.一种形成带包衣的药物树脂复合物的方法，包括包覆根据权利要求1所述的药物树脂复合物。10.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述颗粒的至少约50％具有约74μm至约177μm的颗粒尺寸。11.根据权利要求10所述的药物树脂复合物，其中所述颗粒的至少约80％具有约74μm至约177μm的颗粒尺寸。12.根据权利要求11所述的药物树脂复合物，其中所述颗粒的至少约90％具有约74μm至约177μm的颗粒尺寸。13.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述颗粒的少于15％具有小于约44μm的颗粒尺寸。14.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述药物树脂复合物包括约1.25:1的比率的去氧肾上腺素：树...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·W·陈，SP·李，E·A·科齐，DY·李，J·沃尔德曼，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：美国,US