一种阿普斯特无定型的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿普斯特无定型物的其制备方法，该方法包括将阿普斯特的溶液加入到反溶剂中固化出来。该无定型物稳定，纯度高，适合制剂生产和工业化生产。

A Apusite process for preparation of amorphous.

The invention relates to a Apusite amorphous material and its preparation method, the method includes the Apusite solution into curing out anti solvent. The amorphous material is stable and has high purity, and is suitable for the production of the preparation and the industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特无定型的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种阿普斯特无定型物的制备方法。
技术介绍
阿普斯特((apremilast)，化学名为：N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-]-乙酰胺，结构如式Ⅰ所示。阿普斯特是Celgene生物技术公司开发，可用于银屑病关节炎成人患者的治疗，为一种小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，对环单磷酸腺苷具有特异性，但阿普斯特在银屑病发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确。阿普斯特属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。专利CN102046167公开了一种阿普斯特多种晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F及晶型G，其中晶型B的X-射线粉末衍射图谱中具有10.1º、13.5º、20.7º和26.9º等2θ值特征衍射峰。专利CN104892486公开了阿普斯特另一种晶型B+，其X-射线粉末衍射图谱中具有11.03º、12.97º、13.31º、13.65º、14.52º、16.01º、17.74º、18.54º、22.55º和26.75º等2θ值特征衍射峰。专利US2015283249中公开了阿普斯特的无定型物及利用高分子聚合物分散阿普斯特形成的无定型物，通过研磨、喷雾干燥、冻干、溶剂蒸发等方式制备得到。专利CN105111127中公开了一种阿普斯特无定型的制备方法专利，通过丙酮或者二氯甲烷或者二者的混合物溶解阿普斯特后再采用减压浓缩的方式得到。本专利技术人在研究阿普斯特晶型的过程中，采用结晶的方式制备得到阿普斯特无定型物，该工艺简单，操作方便，无需特殊设备，易于实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿普斯特的无定型的制备方法，该方法工艺简便、更适于工业化生产，且通过该方法获得的阿普斯特无定型物，其化学稳定性优良。在实施方案中，本专利技术的阿普斯特无定型，其X-射线粉末衍射具有如图1所示的特征。本专利技术的阿普斯特无定型物的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α=1.5406Å)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。本专利技术的制备阿普斯特无定型的方法包括将含阿普斯特的溶液加入到反溶剂中使其固化出来。在一具体实施方案中，本专利技术的阿普斯特无定型的制备方法，包括以下步骤：1）将阿普斯特溶解在良溶剂中，溶解温度为0～100℃，得到含有阿普斯特的溶液；2）将含有阿普斯特的溶液加入到反溶剂中，搅拌，固化、析出固体，固化温度为-20～50℃；3）分离析出的固体；4）任选的，将分离得到的固体进行减压或常压干燥，干燥温度为10～50℃，减压时的真空度为300～760mmHg。上述本专利技术的方法，优选的，步骤1）中的溶解温度为20～60℃；步骤2）中的固化温度为-10～10℃；步骤4）中的干燥温度为20～30℃，真空度为600～760mmHg。上述本专利技术的方法，优选的，步骤1）中所述良溶剂选自丙酮、乙腈和它们的混合物；步骤2）中所述适反溶剂选自水、甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和它们的混合物，更优选为为水、甲醇或它们的混合物。上述本专利技术的方法，优选的，步骤4）中所述干燥是在常压下进行的。上述本专利技术的方法，获得的阿普斯特无定型，其X-射线粉末衍射具有如图1所示的特征峰。在具体实施方案中，本专利技术的一种制备阿普斯特无定型的方法，包括：1）将阿普斯特(包括干品或湿品)溶解在适宜的良溶剂中，得到含有阿普斯特的溶液，其中，溶解温度为0～100℃，优选20～60℃，所述适宜的良溶剂包括丙酮、乙腈等或它们的混合物；2）将含有阿普斯特的溶液加入到适宜的反溶剂中，搅拌，固化，析出固体，其中，固化温度为--10～10℃，优选-5～5℃，所述适宜的反溶剂包括水、甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或它们的混合物；3）通过过滤或离心分离出固体；4）分离得到的固体进行干燥，干燥温度一般为10～50℃，优选20～30℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。在上述具体实施方案中，本专利技术的方法，所述适宜的反溶剂优选为水、甲醇或它们的混合物。一般获得无定型的方法有碾磨，喷雾干燥、熔融固化及快速蒸发溶剂固化，其中碾磨与喷雾干燥对设备要求苛刻，工业化成本高；熔融固化条件剧烈，对产品的质量影响较大；快速蒸发溶剂固化工业化控制较为困难；而本专利技术的阿普斯特无定型物制备工艺简便，采用普通设备及温和条件就能完成，特别令人惊奇的是本专利技术的方法所得无定型物的阿普斯特纯度非常高（达99.9%），且稳定性好，杂质含量低，适合于制剂制造和工业化生产。附图说明图1是阿普斯特无定型物的X-射线衍射图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术作进一步说明，可以使本领域的技术人员更全面的理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术所述的X射线粉末衍射图是在日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪上采集，其参数具体如下：X射线反射参数：CuKαCuKα源(α=1.5406Å)电压：40千伏特（KV）电流：30毫安培（mA）发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：3～40度取样步长：0.02度扫描速度：2度/分钟。实施例1阿普斯特无定型的制备0.3g阿普斯特加入3ml丙酮，超声以及搅拌使其全部溶解至清，将阿普斯特丙酮溶液滴加入10ml的0～5℃冰水中，边滴加边搅拌，滴加完毕后保温搅拌1h，过滤，滤饼于25～30℃下干燥得阿普斯特无定型固体，HPLC:99.9%。测试所得无定型固体的X-射线粉末衍射，结果见图1。实施例2阿普斯特无定型的制备0.3g阿普斯特加入3ml乙腈，超声以及搅拌使其全部溶解至清，将阿普斯特乙腈溶液滴加入10ml的0～5℃冰水中，边滴加边搅拌，滴加完毕后保温搅拌1h，过滤，滤饼于25～30℃下干燥得阿普斯特无定型固体，HPLC:99.9%。测试所得无定型固体的X-射线粉末衍射，结果与图1基本一致。实施例3阿普斯特无定型的制备0.3g阿普斯特加入3ml丙酮，超声以及搅拌使其全部溶解至清，将阿普斯特丙酮溶液滴加入10ml的-5～0℃甲醇中，边滴加边搅拌，滴加完毕后保温搅拌1h，过滤，滤饼于25～30℃下干燥得阿普斯特无定型固体，HPLC:99.9%。测试所得无定型固体的X-射线粉末衍射，结果与图1基本一致。实施例4阿普斯特无定型的制备0.3g阿普斯特加入3ml乙腈，超声以及搅拌使其全部溶解至清，将阿普斯特乙腈溶液滴加入10ml的-5～0℃甲醇中，边滴加边搅拌，滴加完毕后保温搅拌1h，过滤，滤饼于25～30℃下干燥得阿普斯特无定型固体，HPLC:99.9%。测试所得无定型固体的X-射线粉末衍射，结果与图1基本一致。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备阿普斯特无定型的方法，包括将含有阿普斯特的溶液加入到反溶剂中固化出来。

【技术特征摘要】
1.一种制备阿普斯特无定型的方法，包括将含有阿普斯特的溶液加入到反溶剂中固化出来。2.如权利要求1的方法，具体包括以下步骤：1）将阿普斯特溶解在良溶剂中，溶解温度为0～100℃，得到含有阿普斯特的溶液；2）将含有阿普斯特的溶液加入到反溶剂中，搅拌，固化、析出固体，固化温度为-20～50℃；3）分离析出的固体；4）任选的，将分离得到的固体进行减压或常压干燥，干燥温度为10～50℃，减压时的真空度为300～760mmHg。3.如权利要求2的方法，步骤1）中的溶解温度为20～60℃，步骤2）中的固化温度为-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：但春燕，王兵，左小勇，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50