改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体及制法制造技术

本发明专利技术涉及一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体及制法，属于构建联合装载蛋白质药物和疏水药物的载体及制备方法。包括聚乙二醇‑聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物的合成，氨解产物的合成，线性聚乙二醇‑刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物的合成，线性聚乙二醇‑刷状聚苄氧羰基赖氨酸和聚赖氨酸嵌段共聚物的合成；优点是解决了蛋白质药物生物利用度及难溶药物水溶性问题，从而可制备多种注射剂，具有提高蛋白质生物利用度、增加疏水药物的水溶性、降低注射频率、减少临床病人经济负担、增强药效的特点。

Carrier for improving protein bioavailability and water solubility of insoluble drugs and process for producing the same

The invention relates to a carrier for improving protein bioavailability and water solubility of insoluble drugs, and belongs to a carrier for constructing a combined loading protein drug and a hydrophobic drug and a preparation method thereof. Including the synthesis of polyethylene glycol poly glutamic acid benzyl ester block copolymer, synthetic ammonia products, synthesis of linear polyethylene glycol brush poly carbobenzoxy lysine copolymer, linear polyethylene glycol brush poly carbobenzoxy lysine and poly lysine copolymer composite has the advantages of solving; the protein drug bioavailability of insoluble drugs and water soluble, thereby preparing a variety of injection can improve the bioavailability of protein, increase the water solubility of hydrophobic drugs, reduce the frequency of injection and reduce the economic burden of patients, enhance the characteristics of drug effect.

【技术实现步骤摘要】
改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体及制法
本专利技术涉及一种构建联合装载蛋白质药物和疏水药物的载体及制备方法，特别涉及一种构建联合装载蛋白质药物和疏水药物抗肿瘤的控制释放体系及方法。
技术介绍
近年来，聚合物分子刷在生物医学领域显示了广阔的应用前景，如药物载体、基因载体、蛋白质载体和生物传感系统等。蚓激酶是一类具有抗血栓、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节作用的酶复合物，已被广泛研究并用于临床抗肿瘤治疗。但蚓激酶的体内半衰期短，生物利用度低，且毒副作用大，因而大大限制了其临床应用。聚乙二醇化可有效提高蚓激酶的半衰期，但聚乙二醇化反应增加了制备难度且易降低其生物活性；另一方面，常将蚓激酶与其药物(化疗药物或中药)联合使用以降低蚓激酶剂量，减少毒副作用且提高抗肿瘤效果。为适应药物载体领域的发展要求，制备生物相容、生物可降解以及靶向药物载体已经成为新的发展趋势。蛋白质药物可以通过静电作用装载到胶束内，装载可以在温和的水溶液条件下进行，装载效率可达到100％。同时，调节胶束的结构，可实现胶束在光照、不同pH环境和糖存在等条件下发生解离达到蛋白质药物的缓释和控释。但是，胶束的一大缺陷是蛋白质药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，由下列步骤得到的：(1)聚乙二醇‑聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG‑b‑PBLG的合成；(2)PEG‑b‑PBLG氨解产物PEG‑b‑PELG的合成；(3)线性聚乙二醇‑刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG‑b‑(PELG‑g‑PZLL)的合成；(4)线性聚乙二醇‑刷状聚苄氧羰基赖氨酸和聚赖氨酸嵌段共聚物PEG‑b‑(PELG‑g‑(PZLL‑r‑PLL))的合成。

【技术特征摘要】
1.一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，由下列步骤得到的：(1)聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG的合成；(2)PEG-b-PBLG氨解产物PEG-b-PELG的合成；(3)线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)的合成；(4)线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸和聚赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-(PZLL-r-PLL))的合成。2.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(1)包括下列步骤：1.1制备谷氨酸酸酐和赖氨酸酸酐：其中谷氨酸酸酐制备：在装有6gBLG及0.09g活性炭的三颈烧瓶中加入150-200mL乙酸乙酯，40-50℃油浴，待乙酸乙酯回流后加入干燥过的1.32-1.40g三光气，1小时后加入干燥过的0.16-0.21g三光气，2小时后反应体系中的白色BLG固体消失，反应完全；将溶液转至冷冻过的分液漏斗，用冷藏的饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液分别洗涤3次；滤液旋转蒸发，浓缩至60-80mL，加入石油醚100-150mL，析出白色沉淀，抽滤后滤渣真空干燥1小时得到白色固体为粗产物；粗产物用乙酸乙酯20-30mL和石油醚6-10mL重结晶3次，抽滤得到白色晶体；赖氨酸酸酐制备：在装有5gZLL及0.11g活性炭的三颈烧瓶中加入110-200mL乙酸乙酯，40-50℃油浴，待乙酸乙酯回流后加入干燥过的1.16-1.21g三光气，2小时后反应体系中的白色ZLL固体消失，反应完全；将溶液转至冷冻过的分液漏斗，溶液用冷藏的饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液分别洗涤3次，滤液旋转蒸发浓缩至50-60mL，加入石油醚100-150mL沉淀析出，滤渣真空干燥得到的白色固体为粗产物；粗产物用乙酸乙酯20-30mL和石油醚6-10mL重结晶3次，抽滤得到白色晶体；1.2用步骤1.1得到的谷氨酸酸酐制备聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG：称取0.37g的PEG-NH2于80-100mL反应瓶，4-6mL二甲基甲酰胺DMF溶解，加入0.37g的BLG-NCA/DMF溶液；25-30℃下搅拌反应2天；在反应体系中加入超纯水，并转移到透析袋对水透析2天，冷冻干燥得到嵌段共聚物PEG-b-PBLG。3.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(2)包括：用聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG，经过氨解得到氨解产物PEG-b-PELG：称取0.24g的PEG-b-PBLG于干燥的80-100mL反应瓶，用DMF溶解，加入0.39-0.48g的2-羟基吡啶，加入1.9-2.4g的乙二胺，27-30℃下搅拌反应3天。取15-20ml的10％的醋酸水溶液缓慢加入反应溶液，搅拌反应2小时，转移到透析袋对水透析2天，冷冻干燥得到PEG-b-PELG嵌段共聚物。4.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(3)包括：用步骤(2)得到的PEG-b-PELG和步骤1.1中的赖氨酸酸酐反应，得到线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)：秤取0.21g的PEG-b-PELG于干燥的反应瓶，用DMF溶解，加入0.18-0.21g的赖氨酸酸酐ZLL-NCA的DMF溶液，室温搅拌反应3天，在反应液中加入20-30ml的超纯水，并转移到透析袋MWCO,7kDa对水透析3天，冷冻干燥得到线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)。5.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(4)包括：用步骤(3)得到的线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)部分脱保护得到线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸和聚赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-(PZLL-r-PLL))：秤取0.18g的PEG-b-(PELG-g-PZLL)于干燥的茄型瓶，溶于CF3COOH，在冰水浴中缓慢加入22-26ml的HBr/CH3COOH(33％)脱保护反应后，无水乙醚沉淀，沉淀用水溶解，再用NaHCO3调至中性后，对水透析3天，冷冻干燥得到目标嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-(PZLL-r-PLL))。6.一种改善蛋白质生物利...

【专利技术属性】
技术研发人员：仝飞，
申请(专利权)人：吉林省纳博奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22