阿哌沙班微丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿哌沙班微丸及其制备方法，由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、粘合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60-84重量份的空白丸芯，2-7重量份的微粉化阿哌沙班；3-10重量份的黏合剂；5-20重量份崩解剂；以及2-8重量份的包衣层。由此，得到的阿哌沙班微丸外观圆整，粒径均一，相较于市售片剂，具有更好的稳定性，溶出速率更快，生物利用度更高。

Piperazine Shaaban pellet and preparation method thereof

The invention relates to a drug Shaaban micro pill and a preparation method thereof, from inside to outside for blank pill core, containing layer and a coating layer, wherein, the drug layer by micronization of Shaaban, a binder and disintegrant composition, comprising the o of Shaaban pellets: blank pellets 60-84 weight portions. 2-7 weight portions of a micronized Shaaban; 3-10 parts by weight of binder; disintegrating agent 5-20 weight portions; and the coating layer 2-8 weight portions. Thus, the obtained Shaaban pellet has the advantages of round appearance and uniform particle size, and has better stability, faster dissolution rate and higher bioavailability than the commercially available tablets.

【技术实现步骤摘要】
阿哌沙班微丸及其制备方法
本专利技术属于医药制剂领域，具体而言，本专利技术涉及一种阿哌沙班微丸及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(式1所示化合物)化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，直接作用于凝血因子Xa，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发，于2012年被FDA批准上市，能预防血栓。然而，由于阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。专利CN102770126A提供的药物组合物中活性物质为N-1或H2-2的晶型，其包含具有D90等于或小于约89μm的(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用稀释剂或载体，最优选D90小于25μm。该说明书中规定其粒度是通过激光散射技术来测量确定的，且组合物采用干法制粒工艺制备。此专利技术通过减小原料粒度增加溶出，其采用干法制粒工艺制备，在工业化生产中存在耗时长、能耗消耗大，生产效率低，成品收率较低等问题。专利CN102908324A为解决上述技术问题，将阿哌沙班制备成固体分散体，然后与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片。制备固体分散体的过程为：将聚乙二醇6000加热至60℃熔融，加入阿哌沙班剧烈搅拌为10000-20000r/min；对搅拌后的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却0℃固化2h；固化物粉碎并过80目筛并20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体。该专利理论上虽然解决了阿哌沙班的溶出问题，但其水溶性载体用到了10-20份的表面活性剂聚乙二醇6000，且制备工艺中需要加热、剧烈搅拌、低温冷却固化、常温减压干燥，步骤繁琐，且难于操作，不易于实现大量生产；最主要是在患者服药的同时也服用了大量的聚乙二醇6000，给患者带来更大的副作用和不良反应。因此，目前阿哌沙班制剂仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种阿哌沙班微丸，其在工业化生产中耗时短、能量消耗小，操作简便生产效率高，成品收率高，且产品质量稳定，相较于市售片剂，具有更好的稳定性，溶出速率更快，生物利用度更高。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种阿哌沙班微丸，所述阿哌沙班微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、黏合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60-84重量份的空白丸芯，2-7重量份的微粉化阿哌沙班，3-10重量份的黏合剂，5-20重量份崩解剂以及2-8重量份的包衣层。根据本专利技术的一些实施例，所述阿哌沙班微丸包含：60-80重量份的空白丸芯，2-6重量份的微粉化阿哌沙班，3-8重量份的黏合剂，8-16重量份的崩解剂以及2～5重量份的包衣层。根据本专利技术的一些实施例，本申请人意外发现，控制阿哌沙班微丸中含药层黏合剂呈混悬液，其浓度为2.0质量％-5.0质量％，可以对产品的质量保证产生意料不到的技术效果，可以解决空白丸芯上药时上药率低的问题，同时可以解决阿哌沙班不易溶出的问题。另外由于阿哌沙班本身吸湿性很强，产品在长期储存过程中吸水导致的溶出变慢、稳定性变差的现象，也可以通过控制此浓度得到很好的解决。通过研究，黏合剂浓度低于2.0质量％时，不论是采取固相层积还是液相层积，上药率都较低，导致原料的浪费，产品收率低。同时黏合剂浓度过低，微丸的致密性差，由于阿哌沙班本身吸湿性强，在长期储存过程中容易吸水导致溶出变慢、稳定性不好。黏合剂浓度高于5.0质量％，微丸不易崩解，溶出缓慢，并且工艺过程中容易产生黏丸现象，不能保证产品质量。而当阿哌沙班微丸在制备工艺中的黏合剂浓度的在2.0质量％-5.0质量％时，能够保证产品质量，提高产品的生物利用度及稳定性。根据本专利技术的一些实施例，所述阿哌沙班可以被微粉化，含有微粉化的阿哌沙班的制剂可以进一步提高产品的生物利用度，以减少过多药物的浪费服用，且可避免大剂量给药出现的不良反应。根据本专利技术的具体实施例，所述微粉化阿哌沙班的粒径D90为100μm以下，优选10μm以下。根据本专利技术的一些实施例，微粉化包括球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎等制药微粉化技术。微粒的粒径可以采用激光散射粒径仪(Mastersizer20000)测定。根据本专利技术的一些实施例，所述空白丸芯是指不含药物成分的、供制备微丸必需的起模母粒，可以选自微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯，优选乳糖丸芯。根据本专利技术的实施例，所述黏合剂为选自淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的至少一种，优选为聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种，优选为聚维酮。根据本专利技术的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的至少一种。根据本专利技术的第二方面，本专利技术还提出一种阿哌沙班微丸胶囊，所述阿哌沙班微丸胶囊内填充了上述阿哌沙班微丸。将阿哌沙班制成片剂时，即便在制粒干燥过程中将水分控制得很低，但是在压片时仍然会带入水分，然而将阿哌沙班制成微丸后装胶囊，可使整个制备工艺在不断干燥中进行，直至包衣环节，可有效控制微丸中的水分。正如本专利技术的实施例部分所证明的，作为微丸胶囊的内容物，根据本专利技术实施例制备得到的阿哌沙班微丸，微丸表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中，存储稳定性高，并且所述的阿哌沙班微丸相较于市售片剂，具有较高的溶出度，生物利用度也得到了极大的提高。根据本专利技术的第三方面，本专利技术提出一种制备上述阿哌沙班微丸的方法，包括：提供60-84重量份的空白丸芯；将2-7重量份的微粉化阿哌沙班、3-10重量份的黏合剂和5-20重量份的崩解剂溶解，采用液相层积法或者固相层积法对所述空白丸芯进行上药处理，以便在所述空白丸芯的表面形成含药层；对所述表面形成含药层的空白丸芯进行干燥处理；将经过所述干燥处理的表面形成所述含药层的空白丸芯进行包衣处理，以便在所述含药层的表面形成包衣层，以便得到阿哌沙班微丸。根据本专利技术的一些实施例，所述上药处理采用多功能流化床或者离心造粒机进行。根据本专利技术的一个实施例，所述上药处理采用多功能流化床。根据本专利技术的一些实施例，所述液相层积法包括：将所述2-7重量份的微粉化阿哌沙班，3-10重量份的黏合剂，5-20重量份的崩解剂溶解在1000～1100毫升水中，搅拌均匀并过筛处理，以便得到载药混悬液；将所述载药混悬液对所述空白丸芯进行上药处理。根据本专利技术的一些实施例，所述固相层积法包括：将所述3-10重量份的黏合剂溶于1000～1100毫升水中，搅拌均匀并过筛处理，以便得到上药溶液；将所述2-7重量份的微粉化阿哌沙班和5-20重量份的崩解剂混合均匀，得到药物混合粉末；将所述上药溶液和所述药物混合粉末对对所述空白丸芯进行上药处理。根据本专利技术的一些实施例，所述上药处理采用多功能流化床进行，控制所述上药处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班微丸，其特征在于，所述阿哌沙班微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、黏合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60‑84重量份的空白丸芯；2‑7重量份的微粉化阿哌沙班；3‑10重量份的黏合剂；5‑20重量份的崩解剂；以及2‑8重量份的包衣层。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班微丸，其特征在于，所述阿哌沙班微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、黏合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60-84重量份的空白丸芯；2-7重量份的微粉化阿哌沙班；3-10重量份的黏合剂；5-20重量份的崩解剂；以及2-8重量份的包衣层。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述阿哌沙班微丸包含：60-80重量份的空白丸芯；2-6重量份的微粉化阿哌沙班；3-8重量份的黏合剂；8-16重量份的崩解剂；以及2-5重量份的包衣层。3.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述阿哌沙班微丸中的黏合剂配制成溶液，其浓度为2.0质量％-5.0质量％。4.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述微粉化阿哌沙班的粒径D90为100μm以下，优选10μm以下。5.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯，蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯至少一种，优选为乳糖丸芯。6.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述黏合剂为选自淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种，优选为聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种，优选为聚维酮。7.根据权利要求1所述的阿哌沙班微丸，其特征在于，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的至少一种。8.一种阿哌沙班微丸胶囊，其特征在于，所述阿哌沙班微丸胶囊内填充了权利要求1-7任一项所述阿哌沙班微丸。9.一种制备权利要求1-7任一项所述的阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：金晶，钱丽娜，刘大鹏，吴敏，陈生辉，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42