芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了通式I所示的奥司他韦胍基羧酸衍生物芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的化合物对野生型和突变型流感病毒的神经氨酸酶显示了良好的抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗流感病毒引起的疾病的药物。

Fang acylguanidine Keogh our oseltamivir carboxylic acid derivatives and preparation method and application thereof

The invention discloses a formula I oseltamivir carboxylic acid derivatives of aromatic guanidine acylguanidine. Our oseltamivir carboxylic acid derivatives and preparation method and application thereof. The compounds of the invention exhibit good inhibitory activity against neuraminidase of wild-type and mutant influenza viruses and can be used in the preparation of drugs for the prevention and / or treatment of diseases caused by influenza viruses.

【技术实现步骤摘要】
芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，更具体的说是涉及芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
流感是流行性感冒(influenza)的简称，是一种流感病毒引发的急性上呼吸道传染病，一般秋冬季节是高发期。流感传染性强、传播速度快，主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。目前流感依旧是威胁人类生命健康的主要疾病之一。据不完全统计，全世界每年平均大约有25～50万人死于流感。流感病毒还根据其表面的血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性不同而分为很多亚型。其中NA有9种不同亚型(N1～N9)，HA有16种亚型(H1～H16)，二者可以相互组合而形成一百多种亚型。神经氨酸酶(NA)，由节段6编码(基因长度为1407个核苷酸残基)，为四聚体，由4条相同的糖基化多肽组成。NA可水解细胞表面糖蛋白受体的末端唾液酸残基，促进病毒的释放与迁移，防止病毒聚集。目前为止，已经被FDA批准上市的神经氨酸酶抑制剂(NAIs)有扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦。奥司他韦为唯一口服药物。然而，奥司他韦耐药菌株不断出现，例如H274Y，I117V，E119A，R292K等神经氨酸酶突变株，使NA抑制剂的有效性下降。因此，耐药菌株的出现，迫切需要研究新一代神经氨酸酶抑制剂。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于设计并合成一类结构新颖的芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物，从中筛选出具有较好活性的化合物，并提供这些化合物的制备方法及其在制药领域中的应用。经过大量研究，本专利技术如下技术方案：1、式I所示芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐。其中，R为取代或未取代的烷烃、卤素、硝基、羟基。优选的，R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、溴、硝基；优选的，所述芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物为下述化合物中的任意一种：化合物A1：((3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(2-苯甲酰基胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A2：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A3：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A4：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A5：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A6：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A7：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A8：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A9：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A10：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-溴苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A11：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-羟基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A12：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-硝基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、优选的，所述药学上可接受的盐为三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐；2、芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：所合成的化合物具体结构式，如下：以上合成路线中，a-e表示反应条件：a：将原料甲基硫脲氢碘酸盐，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，氢氧化钠和溶剂叔丁醇/水，0-30℃下搅拌反应12小时，制得中间体1；b：将中间体1，相对应的羧酸，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(Pybop)，甲基吗啉(NMM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温搅拌反应，12小时，制得中间体2；c：将中间体2，磷酸奥司他韦，氯化汞(II)(HgCl2)，三乙胺(Et3N)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温搅拌反应，12小时，制得中间体3；d：将中间体3，三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(CH2Cl2)，室温搅拌反应，5小时，制得中间体4；e：将中间体4，乙醇，碳酸钾(K2CO3)，水，室温搅拌反应，5小时，制得A1-A12。f：将目标化合物A1-A12与药用酸成盐，得到目标化合物A1-A12的药用盐。进一步，所述步骤a中溶剂叔丁醇/水＝10/1，反应结束后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析制到中间体1；所述步骤b中，中间体1与相对应的羧酸投料的摩尔比为1∶1-1∶3，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析制到中间体2；所述步骤c中，中间体2与磷酸奥司他韦投料的摩尔比为1∶1-1∶3，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析制到中间体3；所述步骤d中，三氟乙酸(TFA)与二氯甲烷(CH2Cl2)的体积比为1∶1-1∶10，反应结束后，二氯甲烷重结晶，制到中间体4；所述步骤e中，中间体4与碳酸钾(K2CO3)投料的摩尔比为1∶1-1∶10，反应结束后，高效液相色谱法(HPLC)，制到化合物A1-A12；所述步骤f中，将目标化合物A1-A12与三氟乙酸或对甲苯磺酸盐或甲磺酸或盐酸于二氯甲烷中，室温搅拌反应12小时，反应结束，加入乙醚，过滤得到目标化合物A1-A12的药用盐。3、芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物的应用芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗病毒性疾病药物或在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用优选的，所述病毒性疾病为流感病毒引起的疾病。本专利技术的有益效果在于，本专利技术设计了一类结构新颖的芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物，这些化合物经过体外抗病毒活性筛选实验，发现对H1N1、H3N2型流感病毒的神经氨酸酶具有较强的抑制作用，尤其对H259Y(H1N1)型流感病毒的神经氨酸酶的抑制作用，部分化合物超过阳性药奥司他韦羧酸。本专利技术的化合物具有较高活性，可以用于制备治疗流感病毒性疾病药物或在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用，且制备方法简单，原料易得，成本较低。具体实施方式：下面结合实例对本专利技术做进一步的说明。实施例1、化合物A1的制备中间体1的合成：取S-甲基硫脲氢碘酸盐(11g，50.4mmol)溶于100mL叔丁醇中，加入10mL溶有氢氧化钠(2g，50.4mmol)的水溶液，室温搅拌30min。冰浴下加入50mL溶解9gBoc2O的叔丁醇溶液，乳浊液，室温搅拌过夜，反应完全，停止反应加入140mL二氯甲烷，饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析(PE∶E本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
1.式I所示芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐其中，R为取代或未取代的烷烃、卤素、硝基、羟基。2.根据权利要求1所述的芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R代表氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、溴、硝基。3.根据权利要求2所述的芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物为下述化合物中的任意一种：化合物A1：((3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(2-苯甲酰基胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A2：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A3：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A4：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A5：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A6：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A7：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A8：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A9：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A10：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-溴苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A11：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-羟基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸、化合物A12：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-硝基苯甲酰基)胍基)-1-环己稀-1-羧酸。4.如权利要求3所述的芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，李兆亮，蒙彦春，徐盛涛，孟兆青，丁岗，王振中，萧伟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32