一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，该方法采用廉价的商业化的Ru‑MACHO作为氢化催化剂，将手性亚磺酰亚胺类化合物在钌催化剂和氢气作用下发生的氢化反应，利用廉价的手性亚磺酰胺作为手性诱导剂，对其相应的α‑酮酸酯衍生的亚胺底物进行氢化反应，常温反应即可高收率及高选择性合成手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物。本发明专利技术操作简单，催化剂用量低，反应条件温和，底物适用范围广，克服了传统的手性拆分、‑78℃下使用定量的还原试剂以及其他昂贵原料等方面的不足，具有很好的发展前景。

A method for synthesizing chiral aryl glycine ester derivatives

The invention discloses a method for synthesizing chiral aryl glycine ester derivatives, the method of using cheap commercial Ru MACHO as hydrogenation catalyst, the hydrogenation reaction of chiral sulfinyl imine compounds in ruthenium catalyst and hydrogen under the action as a chiral inducer by chiral sulfinamides cheap. Was hydrogenated to the corresponding alpha keto ester derivative imine substrate, reaction at normal temperature can be high yield and high selectivity for synthesis of chiral alpha aryl glycine ester derivatives. The invention has the advantages of simple operation, low catalyst consumption, mild reaction conditions and broad substrate scope, overcomes the shortcomings of using quantitative chiral reducing reagent, traditional 78 DEG C and other expensive materials etc, has good prospects for development.

【技术实现步骤摘要】
一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法
本专利技术涉及一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法。
技术介绍
手性甘氨酸及其衍生物在医药、生物以及合成化学等领域得到广泛的应用，例如头孢罗齐、头孢丙烯、阿莫西林、氨比西林、氯吡格雷都是常用的手性芳基甘氨酸类药物，探索合成各类手性芳基甘氨酸有效方法已经成为一个很重要的研究领域。传统的方法是采用手性拆分的方法，常用的手性拆分试剂有酒石酸、3-溴樟脑磺酸(CN105418443A)、α-甲基苯乙胺，但得到单一构型产物理论最高效率一般只有50％。不对称技术是一种有效的方法，可将原料转化为单一构型产物，通用的方法是采用手性催化剂或手性底物控制来获取手性芳基甘氨酸衍生物(Chem.Rev.2007,107,4584-4671)，其主要的研究方法为：(1)Sharplass不对称烯烃的羟胺化反应(K.B.Sharpless,J.Am.Chem.Soc.1998,120,1207-1217)，该方法使用四氧化锇及其手性金鸡纳碱为催化剂，将烯烃转化为氨基醇化合物，通过进一步氧化后得到相应的氨基酸化合物，该反应由于使用剧毒的四氧化锇作为催化剂，产物选择性不高，不利于大规模的生产；(2)亚胺的不对称氰基化反应(M.Lipton,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,4910-4911；AmirH.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.1999,121,4284-4285)，该反应通过亚胺的不对称氰基化合成手性氰胺化合物，进一步水解得到手性氨基酸，但反应在低温下使用剧毒的氰化氢，或使用较高的催化剂量来实现高对映选择性，限制了其广泛的使用；(3)手性亚璜酰亚胺衍生物与芳基硼酸的加成(J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,6304-6305；X.Y.Lu,Org.Lett.2007,9,3077-3080)，该类型的反应需要使用芳基硼酸以及大量的铑及钯贵金属催化剂，不利于扩大化生产；(4)手性亚磺酰亚胺衍生物的直接还原(L.R.Reddy,J.Org.Chem.2011,76,3409-3415)，该反应在-78℃进行，且使用比较昂贵的等当量的硼试剂，反应操作及成本受限；(5)不对称N-H插入反应(Chem.Rev.2015,115,9981-10080；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11483-11486；Org.Biomol.Chem.,2013,11,5998-6002)，该体系对于获取高对映选择性的产物还存在一定的问题，其选择性不高于95％；(6)不对称还原技术，包括不对称氢化和转移氢化，是目前获取手性化学最有效的方法之一，例如2006年张绪穆报道的铑催化亚胺酯的不对称氢化还原，但该方法使用昂贵的手性铑金属膦配合物，反应的对映选择性还有待提高，且脱除保护基团条件比较苛刻，不利于大规模生产。另外，上海有机所游书力研究组采用有机催化转移氢化的方法来获取手性甘氨酸化合物，但该方法使用手性磷酸做催化剂，使用二氢吡啶为氢源，其自身造成大量的副产物，另外底物的稳定性差以及脱除保护基团条件比较苛刻，不利于大规模生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种廉价的商业化的Ru-MACHO为催化剂，在常温条件下高收率、高选择性合成手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是：以Ru-MACHO为催化剂，将式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱和压强为10～50个标准大气压的氢气作用下，在有机溶剂中常温反应10～36小时，分离纯化产物，得到式II所示的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物。式I和II中，R1代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、胡椒基中的任意一种，优选苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻三氟甲基、间三氟甲基、对三氟甲基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2-萘基、9-菲基、胡椒基中的任意一种；R2代表S-叔丁基亚磺酰基或R-叔丁基亚磺酰基；R3代表C1～C4烷基，优选甲基、乙基、异丙基中的任意一种。上述Ru-MACHO的结构式为其中文别名为[双(2-二苯基膦乙基)氨基]氯羰基钌氢(II)，CAS编码：1295649-40-9，由梯希爱(上海)化成工业发展有限公司提供，Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～5％，优选Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～2％。上述碱的用量优选为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的10％～30％，所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇纳、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯中的任意一种，优选甲醇钠。上述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的任意一种，优选甲苯。本专利技术的有益效果如下：本专利技术采用廉价的商业化的Ru-MACHO作催化剂，绿色、环保、无毒的氢气作还原剂，将手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱的作用下常温反应即可高收率、高对映选择性的得到手性α-芳基甘氨酯酸酯衍生物。本专利技术操作简单，催化剂用量低(1％～2％)，反应条件温和，底物适用范围广且产物收率高(高达97％)、选择性好(高达99.9:0.1)，克服了传统方法原料试剂昂贵、条件苛刻、脱保护困难、使用定量昂贵的还原试剂的缺陷，具有很好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于这些实施例。实施例1以制备结构式如下的手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：向2mL玻璃管中加入43.6mg(0.15mmol)α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯、1.82mg(0.003mmol)Ru-MACHO、1.62mg(0.03mmol)甲醇钠和0.7mL甲苯，然后将该玻璃管放入高压釜中，用氢气置换三次，充入50个标准大气压的氢气，常温反应24小时，反应结束后，在通风柜中缓慢的放出氢气，取出玻璃管，减压条件下旋蒸除去甲苯得到初产物，初产物用硅胶快速过柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～2:1)得到无色液体——手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其收率为96％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝27.26min、35.39min)，波谱数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(d,J＝6.4Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),5.07(d,J＝6.0Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,9H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.0,137.4,128.9,128.6,12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：以Ru‑MACHO为催化剂，将式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱和压强为10～50个标准大气压的氢气作用下，在有机溶剂中常温反应10～36小时，分离纯化产物，得到式II所示的手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物；

【技术特征摘要】
1.一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：以Ru-MACHO为催化剂，将式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱和压强为10～50个标准大气压的氢气作用下，在有机溶剂中常温反应10～36小时，分离纯化产物，得到式II所示的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物；式I和II中，R1代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、胡椒基中的任意一种；R2代表S-叔丁基亚磺酰基或R-叔丁基亚磺酰基；R3代表C1～C4烷基。2.根据权利要求1所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述R1代表苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻三氟甲基、间三氟甲基、对三氟甲基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2-萘基、9-菲基、胡椒基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述R3代表甲基、乙基、异丙基中的任意一种。4.根据权利要求1～3任意一项所述的手性α-芳基甘氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤卫军，卫巧玲，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61