一种用于抗HIV的复方制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：10～35％拉米夫定、10～35％富马酸替诺福韦酯、5～20％3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈以及10～75％赋形剂。本发明专利技术的用于抗HIV的复方制剂为单层片或者双层片，制备时将富马酸替诺福韦酯和化合物3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈单独制粒之后再总混压片而得。本发明专利技术的用于抗HIV的复方制剂具有稳定性好、制备工艺简单、质量可控的优点；可以从不同靶点抑制HIV病毒，提高单个用药对AIDS的治疗效果；不会产生神经系统副作用，毒性小，安全剂量范围广。

Compound preparation for resisting HIV, preparation method and application thereof

The invention discloses a compound preparation for anti HIV, each group contains the following weight percentage: 10 ~ 35%, 10 ~ 35% lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate, 5 ~ 20%3 {[3 2,6 two oxygen ethyl 5 (2 propyl base) 1,2,3,6 four hydrogen 4 pyrimidine amino] carbonyl} 5 methyl benzonitrile and 10 to 75% vehicles. The invention of the compound preparation for anti HIV single or double layer tablets, preparation of the tenofovir disoproxil fumarate and compound 3 {[3 2,6 two oxygen ethyl 5 (2 propyl base) 1,2,3,6 four 4 hydropyrimidine} 5 carbonyl group] methyl benzene then the total nitrile alone granulating and tabletting to obtain mixed. The present invention for anti HIV compound preparation has the advantages of good stability, simple preparation process and quality control; HIV can inhibit the virus from different targets, improve the therapeutic effect of single drug on AIDS; has no side effects, nervous system toxicity, safe dose range.

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗HIV的复方制剂及其制备方法与应用
本专利技术属于复方制剂，具体地说，涉及一种含有具备抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合制剂(三联复方)及其制备方法与应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合症(HumanAcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS)，简称艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)引起的全身性传染病。自1981年美国发现首例HIV感染者以来，至今已造成3400多万人死亡。据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)统计，截至2014年底，全球估计有3690万人携带HIV病毒，2014年新感染病毒人数估计为200万，死亡人数为120万。据中国疾病预防控制中心(CDC)统计，截至2015年底，全国报告现存活HIV感染者/AIDS病人57.7万例；2015年新增11.5万例，死亡2.4万例。目前中国艾滋病疫情总体仍呈上升趋势，既往感染者陆续进入发病期，需要治疗的人数大幅上升。目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法，但通过抗HIV药物进行治疗，可控制HIV病毒，从而使HIV病毒携带者可以享有健康且有益的生活。自1987年首个抗HIV药物齐多夫定问世以来，人类在抗HIV-1研究领域不断探索。针对HIV进攻人体T淋巴细胞的过程：吸附、进入、脱壳、逆转录、整合、复制、转录、翻译、装配和成熟，可将抗HIV-1药物分为7类。包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INSTI)、融合抑制剂(FI)以及复合受体抑制剂(CRI)。这些抗病毒药物的联合使用，称为高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)。HIV病毒具有高复制、高更新、高变异的特点，使用单一药物治疗，患者可在短时间内发生耐药，造成治疗失败。HAART虽然无法治愈AIDS，但可减少耐药性，提高治疗效果，最大限度地抑制病毒的复制。自HAART应用于临床以来，艾滋病的发生率和死亡率均极大地降低。该疗法同时使用2～4种针对HIV不同繁殖周期不同环节的抗HIV药物治疗，以达到抑制HIV-1的目的。对于AIDS的治疗，患者需长期甚至终身服药，多药服用常给患者带来很大的不便，对于相似外形的药物也容易造成误服，降低疗效，产生副作用。把几种抗HIV药物设计成固定剂量的复方制剂，可避免患者服药过多造成误服或漏服，提高依从性，增加疗效。因此抗HIV-1复方制剂可多靶点抑制HIV病毒，且用药方便，大大提高了患者的生活质量，具有良好的前景。如美国已上市复方制剂Truvada、Atripla、Stribild。但是现有的上述制剂也存在一些缺陷，例如Atripla(含恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯、依法韦仑)中依法韦仑的用量多，每日用量达到了600mg，一方面导致赋形剂用量多，患者不方便使用；另一方面会产生神经系统副作用，需要严格把控安全用量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种赋形剂用量小、方便患者使用，并且毒副作用小、安全剂量范围广，溶出度高、稳定性好的用于抗HIV的复方制剂；本专利技术还提供了上述用于抗HIV的复方制剂的制备方法与应用。本专利技术的用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：优选的，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：上述活性成分中，使用了已知的抗病毒化合物拉米夫定(商品名Epivir，也已知为3TC，核苷类逆转录酶抑制剂，NRTI)，富马酸替诺福韦酯(商品名Viread，也已知为TDF，核苷酸类逆转录酶抑制剂，NtRTI)，ACC007为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。已知结构为：TDF结构式：其中，上述ACC007，化学名称为3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，是一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂，可用于HIV病毒感染预防和治疗，其英文名为3-[[3-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl]carbonyl]-5-methylbenzonitrile，该化合物的CAS号为1097628-00-6，曾用代号包括：GS9441(吉利德科学公司)、KM023(KainoMedicine)以及ACC007(江苏艾迪药业有限公司)。所述赋形剂为药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。其中，填充剂包含淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。粘合剂包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种。崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或几种。表面活性剂为十二烷基硫酸钠。润滑剂包含微粉硅胶、碳酸钙、金属硬脂酸盐、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉中的一种或两种。由于药物活性成分颗粒大小、形状和密度的不同，致使其在药物散剂和颗粒剂中的分聚现象是公认的技术难题，它可能导致活性成分在最终的剂型中分散不均匀。润滑剂通过减少微粒之间的摩擦，用来改善颗粒剂和散剂的流动特性。本专利技术中，润滑剂可应用于改善抗HIV药物制剂中组分的混合均匀度。进一步优选的，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：所述复方制剂为单层片或者双层片。上述用于抗HIV的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；(2)制备ACC007颗粒：称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得ACC007颗粒；(3)总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；(4)包衣：配制包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣。上述制备方法中的步骤(3)可以替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。上述制备方法中的步骤(3)还可以替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。制备中，由于ACC007难溶于水，为达到生物等效，处方中必须加入表面活性剂十二烷基硫酸钠。但十二烷基硫酸钠与富马酸替诺福韦酯不相容，在长期放置过程中富马酸替诺福韦酯容易降解，故制剂对ACC007进行了单独制粒，以减少十二烷基硫酸钠与富马酸替诺福韦酯的接触。将3TC、TDF与相应赋形剂混合后，再与ACC007颗粒混合，压片，结果发现粘冲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，包含以下重量百分含量的各个组分：

【技术特征摘要】
1.一种用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，包含以下重量百分含量的各个组分：其中，ACC007为化合物3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈。2.根据权利要求1所述的用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：3.根据权利要求1所述的用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：4.根据权利要求1-3中任一所述的复方制剂，其特征在于，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。5.根据权利要求1-3中任一所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为单层片或者双层片。6.权利要求3所述的用于抗HIV的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备富马酸替诺福韦酯颗粒：称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；(2)制备ACC007颗粒：称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得ACC007颗粒；(3)总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；(4)包衣：配制包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈小宁，傅和亮，李文全，胡雄林，孙建华，吴蓉蓉，袁玉，刘三侠，陈希颜，
申请(专利权)人：江苏艾迪药业有限公司，南京安赛莱医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32