用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，所述药物制剂包括活性成分ACC007和药学上可接受的赋形剂，其中，ACC007质量百分含量为20～60％；所述赋形剂由微晶纤维素和其他赋形剂组成，所述其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和增溶剂，其中微晶纤维素的质量百分含量为20～70％、其他赋形剂的质量百分含量为4～60％。本发明专利技术药物制剂可供口服给予，患者服用方便，毒副作用小，安全性高，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，工艺简单，易于产业化；解决了目前国内抗HIV药物市场品种少、疗效差等问题。

Pharmaceutical preparations for oral administration of non nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparation thereof

The invention discloses a pharmaceutical preparation for oral administration of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. The pharmaceutical preparation comprises an active component ACC007 and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the mass percent content of ACC007 is 20-60%; the excipient consists of microcrystalline cellulose and other excipients, and the other excipients are described. The additives include fillers, disintegrants, adhesives, lubricants and solvents. The mass percent content of microcrystalline cellulose is 20-70%, and that of other excipients is 4-60%. The medicine preparation of the invention can be given orally, the patients take it conveniently, the side effects are small, the safety is high, the dissolution is high, the stability is good, the bioavailability is high, the technology is simple, and the industrialization is easy; the problems of fewer varieties of anti-HIV drugs in the domestic market and the poor curative effect are solved.

【技术实现步骤摘要】
用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂技术，具体涉及一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合症(HumanAcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS)，简称艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)引起的全身性传染病。自1981年美国发现首例HIV感染者以来，至今已造成3400多万人死亡。据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)统计，截至2014年底，全球估计有3690万人携带HIV病毒，2014年新感染病毒人数估计为200万，死亡人数为120万。据中国疾病预防控制中心(CDC)统计，截至2015年底，全国报告现存活HIV感染者/AIDS病人57.7万例；2015年新增11.5万例，死亡2.4万例。目前中国艾滋病疫情总体仍呈上升趋势，既往感染者陆续进入发病期，需要治疗的人数大幅上升。目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法。20世纪90年代中期，高效抗反转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)的出现被认为是艾滋病治疗史上里程碑性的事件。HAART联合使用数种能够阻断或抑制HIV病毒入胞、复制、转录、翻译、装配等过程的抗逆转录病毒药物，从而充分抑制病毒的增殖，将感染者体内的病毒载量降低到实验室检测水平以下(≤50拷贝/ml)，使之免疫系统功能得到一定程度的恢复，最终显著延缓疾病的进展，大大降低AIDS的发病率和病死率，同时减少HIV的传播。迄今为止，美国FDA批准用于HIV-1感染者临床治疗的药物，包括单体药物28个，固定配伍复方药物10个，主要有核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)和进入抑制剂5大类。NNRTIs类药物包括奈韦拉平、地拉韦定、依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林。ACC007是一种新型NNRTIs类药物，显示出良好的临床前安全性和有效性，该化合物的CAS号为1097628-00-6，曾用代号包括：GS9441(吉利德科学公司)、KM023(KainoMedicine)以及ACC007(江苏艾迪药业有限公司)。药物结构式如下：体外抗病毒活性研究中，ACC007表现出与其他NNRTIs药物类似的活性。在没有人血清蛋白情况下，ACC007的抑制活性与奈韦拉平相当，但比其它NNRTIs的活性弱，如依非韦伦、依曲韦林和利匹韦林。但在人血清蛋白存在的情况下，与依非韦伦具有相当的抗病毒能力。对MT-2、MT-4和PBMCs细胞进行了ACC007的细胞毒性检测，以PBMCs为例，EC50值为5.1nM，选择性指数(CC50/EC50)为＞20,000。针对NNRTIs普遍存在的中枢神经系统毒性，测定ACC007、依非韦伦这两种药物与200多种离子通道、受体、酶的结合情况。依非韦伦和大量表达于中枢神经系统的受体有相互作用，而ACC007没有和上述任何蛋白相结合。这些结果表明，ACC007不太可能在临床上产生类似依非韦伦的中枢神经系统副作用。并且，ACC007不显著抑制hERG通道，表明ACC007不会引起由QT间期延长导致的心律失常。ACC007对中枢神经、心血管和呼吸系统功能均无显著影响。在体外耐药性研究中，针对导致NNRTIs耐药的常见的逆转录酶突变点K103N、L100I、Y181C、Y188L、G190A、L100I+K103N和K103N+Y181C，比较不同NNRTIs的耐药性。与野生型HIV-1病毒相比，ACC007对K103N，Y181C和G190A这三种最常见的传播性NNRTIs耐药突变株的敏感度低7-10倍，对L100I的敏感度低2.5倍；与依非韦伦相比较，比较不容易产生耐药性，且对部分依非韦伦耐药株具有抗病毒活性。针对N(t)RTIs、PIs、和INSTIs耐药的突变株，ACC007完整保留了抗病毒活性。将ACC007与这三类药物两两组合，N(t)RTIs为齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、替诺福韦；PIs为洛匹那韦、阿扎那韦；INSTIs为拉替拉韦、埃替格韦。ACC007与所有测试的化合物组合时，均表现出高度协同的抗病毒效果；更重要的是，含ACC007的测试组合均没有表现出任何拮抗作用。但是ACC007在水中几乎不溶，溶解度小于0.1mg/ml，属于难溶性药物，用常规制剂手段制备固体制剂，在体外难以溶出，在体内无法达到有效浓度，进而影响治疗效果。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种溶出度高、生物利用度高，并且工艺简单，易于产业化的用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法。技术方案：本专利技术所述的一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，所述药物制剂包括活性成分ACC007和药学上可接受的赋形剂，其中，ACC007为3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，质量百分含量为20～60％；所述赋形剂由微晶纤维素和其他赋形剂组成，所述其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和增溶剂；其中微晶纤维素的质量百分含量为20～70％、其他赋形剂的质量百分含量为4～60％。进一步，所述药物制剂包括以下质量百分含量的各个组分：进一步优选的，所述增溶剂质量百分含量优选为0.5～2％。所述填充剂选自糖粉、甘露醇、玉米淀粉、乳糖、糊精、硫酸钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、预胶化淀粉、磷酸氢二钙、山梨醇中的一种或多种。所述粘合剂选自聚维酮k30、阿拉伯胶、西黄芪胶、玉米芫、淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种。所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、十二烷基苯磺酸钠、卵磷脂、硬脂酸、硬脂酸磺酸钠、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、溴化十六烷基三甲胺中的一种或多种。所述药物制剂为固体制剂，优选为片剂。本专利技术所述药物制剂通过以下方法制备：称取配方量的各个组分，将ACC007、增溶剂、粘合剂、填充剂、部分微晶纤维素和部分崩解剂混合均匀，加水制软材，过10～30目筛进行整粒；于35～70℃干燥，过10～30目筛网整粒；再加入润滑剂和剩余量的微晶纤维素和剩余量的崩解剂混合，压片。所述制备方法中，所述ACC007微粉化处理，粒径分布D90值在20um以下。ACC007的粒径分别进行粉碎过150目或200目筛以及通过气流粉碎机进行粉碎，结果发现药物颗粒粒径分布90％控制在20um以下最佳。所述微晶纤维素的加入方式为内外加，其中外加微晶纤维素为10～30％(w/w)，内加微晶纤维素为10～40％(w/w)。所述崩解剂加入方式为内外加，其中內加崩解剂和外加崩解剂的用量比为1～4：1。根据上述方法制备所得药物制剂在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括活性成分ACC007和药学上可接受的赋形剂，其中，ACC007为3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈，质量百分含量为20～60％；所述赋形剂由微晶纤维素和其他赋形剂组成，所述其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和增溶剂；其中微晶纤维素的质量百分含量为20～70％、其他赋形剂的质量百分含量为4～60％。

【技术特征摘要】
1.一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括活性成分ACC007和药学上可接受的赋形剂，其中，ACC007为3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，质量百分含量为20～60％；所述赋形剂由微晶纤维素和其他赋形剂组成，所述其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和增溶剂；其中微晶纤维素的质量百分含量为20～70％、其他赋形剂的质量百分含量为4～60％。2.根据权利要求1所述的用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括以下质量百分含量的各个组分：3.根据权利要求1所述的用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，其特征在于，所述填充剂选自糖粉、甘露醇、玉米淀粉、乳糖、糊精、硫酸钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、预胶化淀粉、山梨醇中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮k30、阿拉伯胶、西黄芪胶、玉米芫、淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述增溶剂选自十...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡雄林，沈小宁，傅和亮，李文全，孙建华，吴蓉蓉，刘三侠，汪仙美，
申请(专利权)人：江苏艾迪药业有限公司，南京安赛莱医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32