稳定适口的维生素C和锌含片组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含维生素C和锌的适口的含片，其中维生素C以高浓度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。

Stable palatable vitamin C and zinc buccal tablets

The present invention relates to a palatable buccal tablet containing vitamin C and zinc, in which vitamin C exists in high concentration and is not easy to oxidize and form carbon dioxide.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定适口的维生素C和锌含片组合物专利
本专利技术涉及包含维生素C和锌的适口的含片，其中维生素C以高浓度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。
技术介绍
锌是最重要的矿质营养素之一。全球三分之一的人口被认为缺锌。缺锌与免疫功能受损有关。维生素C是最广泛使用的免疫维生素。维生素C和锌结合形成一种制剂，以使其免疫功效互补。然而，将维生素C和锌结合是困难的，因为维生素C特别容易氧化，并且多价金属如锌增强了这种氧化。水分促进了这种氧化，导致斑点、发黑和二氧化碳的形成。斑点/发黑是维生素C固体剂型的已知问题，但同样重要但不太受重视的问题是二氧化碳的形成，其导致普通单剂量包装如泡罩和铝箔膨胀。在多个单元包装在瓶子中的情况下，气体压力最终破坏保护衬里的密封，使来自外界的水分能够进入瓶子，从而导致更多的降解。维生素C和锌的固体剂型包括胶囊、包衣片、泡腾片和含片。由于泡腾片的钠含量较高，所以含片更适合吞咽困难的儿童和老年人服用。然而，维生素C和锌含片很难做到适口。此外，由于含片不能被包衣，所以它们必须非常稳定，因为任何轻微的斑点/发黑是很明显的，使消费者无法接受。通过包衣来隐藏吞咽片剂的斑点/发黑相对容易，但是对于含片来说却是非常困难的，因为斑点/发黑即使对于有色片剂也是显而易见的。含片可指模压含片，其为硬糖，或指压缩含片，其基本上以与压缩药物片剂相同的方式生产。模压含片更难制造，需要高达100℃以上的高制造温度，这可能导致维生素C的显著降解。因此，本专利技术限于压缩含片，我们将在下文中称为含片，其包括口分散片剂和咀嚼片剂。维生素C和锌在稳定片剂中结合的困难在现有技术中是已知的。辛格拉和纳格拉斯(《药物开发与工业药学》第14卷，第10期，第1471-1479页，1988年)示出了显著的锌催化的维生素C氧化。作者表示，通过用乙基纤维素微胶囊化(凝聚相分离)维生素C，或者通过熔融造粒将维生素C包埋在硬脂酸或聚乙二醇基质中，可以减少/消除由于锌引起的这种降解。熔融造粒或微胶囊化可导致溶解失败，并且通常是复杂且昂贵的制造工艺，更适合于稳定昂贵的活性成分。US2014/0220151A1公开了维生素C与至少一种多价金属如锌的稳定制剂，其中片剂基本上不含流动结合水。流动结合水是指水合水，“基本上不含”的意思是小于组合物的0.3％w/w。US2014/0220151A1应用于善存多维元素片(纽约州辉瑞/惠氏)。善存是一种包衣片剂，包含60mg维生素C、15mg锌、其他维生素和多价金属，其中维生素C小于片剂重量的5％。善存片使用氧化锌作为锌源。氧化锌不易被吸收，但根据US2014/0220151A1推断，使用氧化锌的主要原因是为了减少流动结合水。除氧化锌之外的大多数锌盐都是吸湿的，在市场上以其稳定水合物的形式售卖。上述现有技术参考文献显示，在锌的存在下稳定维生素C是多么困难。这些参考文献是关于可以包衣的吞咽片剂，所以适口性不是问题。在含片中，不仅产品必须非常稳定，因为不能利用包衣来掩盖斑点/发黑，而且片剂也必须适口。根据US6,316,008B1的教导，当维生素C与锌在含片中结合时，锌的臭味可持续24小时以上，通常比单独使用锌强几个数量级。US6,316,008B1公开了通过将锌与单羧酸氨基酸组合可以改善适口性，其中维生素C是抗坏血酸镁或抗坏血酸酯。US6,316,008B1的实施例是模压含片，其中维生素C和锌在104℃加入熔化的硬糖基质中。US6,316,008B1没有公开生产过程中有多少维生素C被降解，也没有公开这种残留维生素C随时间的稳定性。市售维生素C和锌含片通常是大片剂，其中片剂重量为1.5g至4g。这些片剂之所以大是因为添加了大量单糖甜味剂葡萄糖和果糖以及调味剂来稀释维生素C和锌，以改善适口性。如果不小心吞下这些大片剂，会有窒息的危险。本专利技术涉及包含维生素C和锌的适口的含片，其中维生素C以高浓度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。本专利技术的组合物可以包含比US2014/0220151A1教导的生产稳定片剂所需的限值明显更多的流动结合水。
技术实现思路
我们惊奇地发现，含有高浓度维生素C的稳定适口的维生素C和锌含片可以通过使用锌的柠檬酸盐或苹果酸盐、抗坏血酸钠或抗坏血酸和抗坏血酸钠的混合物(其中约65％至100％的维生素C来自抗坏血酸钠)以及甜味剂来制备；其中维生素C和锌没有微胶囊化、包衣或熔融造粒，并且其中制剂基本上不含单糖、有机酸和单羧酸氨基酸。本专利技术的组合物即使在流动结合水含量非常高的情况下也是稳定的。附图说明图1是表示锌盐为柠檬酸锌(实施例1)和氧化锌(实施例2)时，作为抗坏血酸钠中维生素C的百分比的函数的斑点/变色程度的曲线图。图2是表示锌盐为柠檬酸锌(实施例1)和氧化锌(实施例2)时，作为抗坏血酸钠中维生素C百分比的函数的膨胀程度的曲线图。具体实施方式维生素C是抗坏血酸钠或抗坏血酸和抗坏血酸钠的混合物，其中至少约65％的维生素C来自抗坏血酸钠，更优选至少约70％，最优选至少约75％。在本专利技术中，维生素C没有微胶囊化、包衣或熔融造粒。维生素C优选以至少约10％w/w，更优选至少约15％w/w，最优选至少约20％w/w的浓度存在。维生素C的量优选约50-250mg/片，更优选约75-200mg/片。抗坏血酸和抗坏血酸钠优选已经为颗粒形式以备压缩。这些可直接压缩的维生素C和抗坏血酸钠可以在市场上买到，包含约1-5％的粘合剂和通常低于0.15％w/w的含量非常低的水分。用于本专利技术的锌化合物是柠檬酸盐、苹果酸盐、柠檬酸苹果酸盐混合盐及其组合。优选的锌盐是柠檬酸锌，优选市售的二水合物和三水合物形式。元素锌的量优选至少约3mg/片，更优选至少约5mg/片，最优选至少约10mg/片。在本专利技术中，锌没有微胶囊化、包衣或熔融造粒。本专利技术的组合物基本上不含任何单糖、有机酸和单羧酸氨基酸。单糖包括但不限于葡萄糖、半乳糖和果糖。有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸和苹果酸。单羧酸氨基酸包括US6,316,008B1中公开的所有氨基酸。术语“基本上不含”应理解为单糖、有机酸或单羧酸氨基酸不存在或含量低，本专利技术的药物组合物仍然适口且不易氧化和形成二氧化碳。本专利技术的甜味剂包括但不限于双糖如蔗糖和乳糖；糖醇如山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和异麦芽酮糖醇。这些甜味剂优选与强力甜味剂如三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜和糖精组合。优选的甜味剂是蔗糖、乳糖、麦芽糖醇及其混合物，与三氯蔗糖结合。蔗糖、乳糖和麦芽糖醇优选以其市售的可直接压缩等级使用。甜味剂的量优选至少约40％w/w，更优选至少约50％w/w，最优选至少约60％w/w。优选地，本专利技术的含片仅包含维生素C和锌。然而，本专利技术的组合物可任选地包含其它维生素和矿物质。维生素包括但不限于维生素E、硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、叶酸、钴胺素(维生素B12)、泛酸(维生素B5)、生物素、维生素A(和维生素A前体)、维生素D、维生素K、其他复合维生素B、复合维生素B相关化合物(如胆碱和肌醇)以及类胡萝卜素(如叶黄素、番茄红素、玉米黄质和虾青素)。矿物质包括但不限于铁、碘、镁、硒、铜、钙、锰、硅、钼、钒、硼、镍、锡磷、铬、钴、氯化物和钾。在不影响稳定性和适口本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定适口的含片，包括:(1)至少约10％w/w的维生素C；(2)选自柠檬酸盐、苹果酸盐、柠檬酸苹果酸盐混合盐或其组合的锌盐；(3)至少一种甜味剂；以及(4)任选其它药学上可接受的赋形剂，基本上不含单糖、有机酸和单羧酸氨基酸；其中,(1)所述维生素C为抗坏血酸钠，或者抗坏血酸与抗坏血酸钠的混合物；(2)所述抗坏血酸钠中的所述维生素C约占所述维生素C总量的65％‑100％；以及(3)所述维生素C和锌没有微胶囊化、包衣或熔融造粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种稳定适口的含片，包括:(1)至少约10％w/w的维生素C；(2)选自柠檬酸盐、苹果酸盐、柠檬酸苹果酸盐混合盐或其组合的锌盐；(3)至少一种甜味剂；以及(4)任选其它药学上可接受的赋形剂，基本上不含单糖、有机酸和单羧酸氨基酸；其中,(1)所述维生素C为抗坏血酸钠，或者抗坏血酸与抗坏血酸钠的混合物；(2)所述抗坏血酸钠中的所述维生素C约占所述维生素C总量的65％-100％；以及(3)所述维生素C和锌没有微胶囊化、包衣或熔融造粒。2.根据权利要求1所述的含片，其中，所述维生素C为至少约15％w/w。3.根据权利要求2所述的含片，其中，所述维生素C为至少约20％w/w。4.根据权利要求1所述的含片，其中，所述抗坏血酸钠中的所述维生素C约占所述维生素C总量的75％-100％。5.根据权利要求1所述的含片，其中，所述维生素C为每片约50-250mg。6.根据权利要求5所述的含片，其中，所述维生素C为每片约75-200mg。7.根据权利要求1所述的含片，其中，所述锌为每片至少约3mg。8.根据权利要求7所述的含片，其中，所述锌为每片至少约5mg。9.根据权利要求1所述的含片，其中，所述甜味剂大于约40％w/w。10.根据权利要求9所述的含片，其中，所述甜味剂大于约50％w/w。11.根据权利要求10所述的含片，其中，所述甜味剂大于约60％w/w。12.根据权利要求1所述的含片，其中，所述甜味剂是双糖、糖醇或其混合物。13.根据权利要求12所述的含片，其中，所述双糖选自蔗糖和乳糖，所述糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：温德尔·G·门多撒，丽塔·约瑟菲娜·M·桑托斯，肯尼·U·迪伊，
申请(专利权)人：诺维克斯科技私人有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG