PI3K/mTOR双重抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途、载药支架及其制备方法，将PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物，以及在支架本体上装载PI3K/mTOR双重抑制剂，制备成用于抑制血管内膜增生的载药支架，由于PI3K/mTOR双重抑制剂对PI3K和mTOR都有抑制作用，因此可以发挥单一药物的双靶点作用，相比采用单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，有效地抑制血管内膜增生，使得血管的再狭窄率进一步降低。

【技术实现步骤摘要】
PI3K/mTOR双重抑制剂的用途
本专利技术涉及医疗器械
，特别涉及一种PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法。
技术介绍
20世纪末期到21世纪初期分子靶向药物的出现是抗癌药物研究进展的里程碑式的事件，这其中PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物的开发一直是制药届的热点。其中，LY294002和渥曼青霉素(Wortmannin)是最早出现的两种PI3K抑制剂，它们虽显示了一定的体内和体外抗肿瘤作用，但由于分别引起皮肤和肝脏毒性以及溶解度与稳定性等原因，未能进入临床试验。经过10多年的发展，PI3K抑制剂朝着专一性更强的方向发展，出现了一批新型的PI3K抑制剂，这些抑制剂大体可分为：PI3K亚型特异性抑制剂、泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。以血管粥样硬化为代表的心血管疾病在全球范围内已经成为威胁生命的重要因素。对于中度以及重度的冠心病病人，采用经皮腔内冠脉成形术(PTCA)配以冠脉支架植入术(coronarystenting)的微创伤介入治疗创伤小，病人恢复快，适用范围广，是当前冠心病治疗的热点和较为为行之有效的治疗方法之一。1977年，全球第一例PTCA在德国施行，此后，该技术被迅速推广，技术规范及与之相关的各种操作设备不断改进。PTCA术虽然有创伤小、适应范围广的优点，但术后的再狭窄率居高不下。1986年，Puel和Sigwart将第一枚冠脉金属裸支架置入人体；之后金属裸支架经历了一个快速发展期。与单纯的球囊扩张相比，裸金属支架明显降低了病变血管再狭窄率，但几率仍高达20％以上。2003年和2004年美国FDA分别批准Cordis公司的雷帕霉素洗脱支架(Cypher)和BostonScientific公司的紫杉醇洗脱支架(Taxus)上市，人类进入药物洗脱支架时代。以此为代表的药物洗脱支架(DES)将抑制血管内膜增生或抗炎症抗血栓的药物载于支架，使药物在支架植入血管后从支架表面直接释放到病变部位，从而预防支架内再狭窄发生，多数的临床报道均显示，药物洗脱支架术后再狭窄的发生率低于10％，与裸金属支架相比，药物洗脱支架再狭窄率明显降低。雷帕霉素洗脱支架，是利用雷帕霉素对mTOR的阻断作用，进而阻断细胞因子和生长因子活化，从而抑制细胞的增殖和克隆扩散，阻滞细胞周期G1期的活化，抑制细胞增生，减少再狭窄。紫杉醇洗脱支架，是利用紫杉醇与微管蛋白结合，使大量微管非正常聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞发育停止于G0/G1期和G1/M期，细胞的有丝分裂阻滞于丝状分裂期，从而抑制细胞的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。但相比于雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇有更高的毒性。药物洗脱支架历经10余年的发展，虽然在支架结构、药物选择、载药方式等方面进行了多种改进的尝试，但是病人的再狭窄现象始终存在，大量的临床数据显示，术后再狭窄率始终难以降低到5％以下。此外，随着药物支架在临床上长期应用，其他方面的一些问题也日益显现：如药物支架晚期血栓的问题、血管内皮障碍的问题、特殊人群效果的问题等。临床资料显示，目前以雷帕霉素及其衍生物为代表的药物支架相比于裸支架并不能真正降低心肌梗死的发生率，这与其远期血栓事件有关。与裸支架比较，随机接受雷帕霉素药物支架治疗的患者晚期支架血栓事件发生率增加，特别是在停用氯吡格雷等药物以后。另外，雷帕霉素药物支架和紫杉醇药物支架的应用虽然大大减少了支架内再狭窄的发生，然而在其强烈抑制血管平滑肌细胞(SMC)过度增殖的同时，也不可避免抑制了支架处功能内皮层的生长，从而干扰了血管损伤处自然愈合的进程。血管内皮细胞(VEC)的损伤、修复及功能改变在再狭窄的形成过程中同样也起到重要的作用，同时对血栓的形成有一定影响。雷帕霉素药物支架在临床应用中还存在对特殊患者效果不佳的问题。特别是对于糖尿病合并心血管疾病患者，其疗效相比于非糖尿病患者存在显著差异。多项大样本量临床研究数据进行的多元线性回归分析表明糖尿病是植入支架后再狭窄的独立风险因素。植入支架后，无论是裸金属支架还是药物洗脱支架，糖尿病人的再狭窄率显著高于无糖尿病症状者。目前糖尿病人支架内再狭窄的机理还未完全厘清，但有一些基础研究资料认为可能与病人胰岛素抵抗有关，也有一些研究认为可能与体内瘦素(leptin)水平有关。有研究显示，关闭瘦素接收通道可以显著减少血管壁创伤后的内膜增生。JianShan等(Leptin-enhancedneointimalhyperplasiaisreducedbymTORandPI3Kinhibitors.2008.PNAS,105:19006–19011)以高瘦素诱导糖尿病鼠模型作为研究对象观察损伤血管的再狭窄，使用PI3K抑制剂LY294002以注射的方式干预高瘦素水平对动物的影响，结果显示将雷帕霉素与PI3K抑制剂LY294002联合使用相比于雷帕霉素单独使用，动物血管损伤处再狭窄的程度低。研究者同时指出，以支架载药的方式使用LY294002或其他PI3K抑制剂的有效性不得而知，但目前LY294002在临床前研究表现出严重的毒性反应，未能进入临床，采用选择性不高的泛PI3K抑制剂与雷帕霉素合用用于支架针对糖尿病合并冠心病患者的干预存在巨大的毒性风险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法，以解决患者置入药物洗脱支架后再狭窄率仍然较高的问题。为解决上述技术问题，本专利技术提供一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，所述PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物。可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之中。可选的，在所述的用途中，所述预定范围为1/5～5。可选的，在所述的用途中，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂、或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。本专利技术提供一种载药支架，所述载药支架的支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物。可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物。

【技术特征摘要】
1.一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之中。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述预定范围为1/5～5。5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。7.一种载药支架，其特征在于，所述载药支架的支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物。8.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。9.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围1/5～5之中。10.如权利要求9所述的载药支架，其特征在于，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。11.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。12.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述支架本体上...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈陆，李俊菲，胡燕，姚瑶，
申请(专利权)人：上海微创医疗器械集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31