【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医疗器械领域，特别是涉及一种肝素抗凝涂层及其制备方法、应用。
技术介绍
1、应用血液接触类医疗器械进行临床疾病治疗已经成为当前非常常规的方法，如体外膜肺氧合、支架、瓣膜、动脉微栓过滤器、各类管道等。但是这些医疗器械所用材料的生物相容性均不理想，直接与血液接触时，血浆蛋白会快速吸附到材料表面，并与血小板上的糖蛋白受体结合，导致血小板活化、凝血级联以及补体激活，最终形成血栓，从而导致医疗器械失效。
2、使用抗凝剂是一种有效防止和减轻血栓形成的方法。其中，肝素是最为常用的一种抗凝剂。肝素可与抗凝血酶ⅲ结合，形成at-ⅲ复合物，对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子ⅻa、ⅺa和ⅹa等灭活，从而实现优良的抗凝血效果。但是全身化肝素会破坏机体对血液凝固的自身调节能力，增加出血风险，还会影响肝肾的功能。因此，近年来的趋势是将肝素涂覆在医疗器械材料表面，实现局部抗凝的效果，同时也降低全身化肝素所带来的影响。
3、目前比较常用的是通过离子键结合方式、共价结合方式和终点固定法在医疗器械表面制备肝素涂层。由于离子键结合的不稳定性，肝素容易脱落，所以商业上较为常见的是通过共价结合方式和终点固定法在医疗器械表面制备肝素涂层。共价结合方式是指利用肝素本身存在的羧基、羟基以及氨基等活性基团和材料表面的活性基团反应，但这种方式往往会导致肝素和材料表面的结合点位过多，使其失去生物活性。另外，这种方式形成的肝素和材料表面的共价键大多是可逆的酰胺键或者酯键，在器械后续处理或者使用过程中会发生共价键的断裂。终点固定法是指通过亚硝
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种肝素抗凝涂层的制备方法，该方法能够使肝素抗凝涂层在保持生物活性的同时，稳定结合于基材表面。
2、此外，还有必要提供一种肝素抗凝涂层、该肝素抗凝涂层的应用。
3、一种肝素抗凝涂层的制备方法，包括如下步骤：
4、在基材表面接枝多氨基类物质，所述多氨基类物质的数均分子量≥1kda；
5、用含双键的羧酸、含双键的酸酐、含双键的环氧化合物或含双键的酰胺化合物对肝素进行改性，使所述肝素携带双键，以得到改性后的肝素；
6、获取第一溶液和第二溶液，所述第一溶液中含有所述改性后的肝素、自由基交联剂和引发剂，所述第二溶液中含有所述多氨基类物质；及
7、依次用所述第一溶液和所述第二溶液对接枝后的基材进行处理，再使处理后的基材表面的所述改性后的肝素和所述自由基交联剂在所述引发剂的作用下发生自由基聚合，形成肝素抗凝涂层。
8、在其中一个实施例中，所述在基材表面接枝多氨基类物质的步骤包括：先对所述基材进行表面活化，然后在含有所述多氨基类物质的溶液中反应0.5h～3h。
9、在其中一个实施例中，对所述基材进行表面活化的方法包括：等离子体处理、紫外辐照、化学改性或光化学接枝；及/或，
10、含有所述多氨基类物质的溶液为纯水溶液、磷酸盐缓冲液或三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液。
11、在其中一个实施例中，所述多氨基类物质选自聚乙烯亚胺、壳聚糖、聚烯丙基胺、聚烯丙基胺盐酸盐、聚l-精氨酸、聚l-精氨酸盐酸盐、聚l-赖氨酸及聚l-赖氨酸氢溴酸盐中的至少一种；及/或，
12、所述多氨基类物质的数均分子量为1kda～10kda；及/或，
13、所述基材为金属基生物材料或高分子基生物材料。
14、在其中一个实施例中，在所述用含双键的羧酸或含双键的酸酐对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐在碱性溶液中反应3h～8h，所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐的质量比为1:(0.05～0.5)；或者，
15、在所述用含双键的环氧化合物对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的环氧化合物在ph为7～8的溶液中反应3天～8天，所述肝素与所述含双键的环氧化合物的质量比为1:(0.3～1)；或者，
16、在所述用含双键的酰胺化合物对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的酰胺化合物在活化剂和缩合剂的作用下，在0-4℃下搅拌反应3h～8h，所述肝素、所述含双键的酰胺化合物、所述活化剂及所缩合剂的质量比为(1～1.2):(0.8～1):(0.8～1):(0.8～1.2)。
17、在其中一个实施例中，所述含双键的羧酸的通式为chx＝cy-(l)n-cooz，式中，x为氢或苯基，y为氢、c1～c6的烷基或卤素取代的c1～c6的烷基，l为二价连接基，n为0或1，z为氢或钠；
18、所述含双键的酸酐的通式为r1-c(＝o)o-c(＝o)-r2，r1和r2中至少一个为c2～c6的烯基，或者，r1和r2形成5～7元单环，所述5～7元单环含有碳碳双键或者具有含碳碳双键的取代基；
19、所述含双键的环氧化合物选自甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚、环氧丁烯及其同系物、1,2-环氧-4-乙烯基环己烷及3,4-环氧-1-环己烯中的至少一种；
20、所述含双键的酰胺化合物为n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐。
21、在其中一个实施例中，在所述第一溶液中，所述改性后的肝素的浓度为2mg/ml～5mg/ml，所述改性后的肝素、所述自由基交联剂和所述引发剂的质量比为1:(0.02～0.1):(0.005～0.05)；及/或，
22、所述第一溶液的ph为6～6.8；及/或，
23、所述引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、二苯甲酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2,2'-偶氮(2-甲基-n-(2-羟基乙基)丙酰胺、核黄素及曙红y中的至少一种。
24、在其中一个实施例中，所述自由基交联剂选自双官能或多官能的双键化合物、双官能或多官能的巯基化合物中的至少一种。
25、在其中一个实施例中，所述双官能或多官能的双键化合物选自二醇类二丙烯酸酯、二醇类二乙烯基醚、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、1,3,5-三聚氰酸三烯丙基酯、三烯丙基异氰脲酸酯及三甘醇二乙烯基醚中的至少一种；及/或，
26、所述双官能或多官能的巯基化合物选自季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、乙氧基化季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、二季戊四醇六(巯基乙酸酯)、三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)、季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)、三季戊四醇八巯基乙酸酯、乙二醇双(3-巯基丙酸酯)、硫醇封端的丙氧基化甘油及硫醇封端的聚乙二醇中的至少一种。
27、在其中一个实施例中，所述第二溶液中还本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述在基材表面接枝多氨基类物质的步骤包括：先对所述基材进行表面活化，然后在含有所述多氨基类物质的溶液中反应0.5h～3h。
3.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，对所述基材进行表面活化的方法包括：等离子体处理、紫外辐照、化学改性或光化学接枝；及/或，
4.根据权利要求1～3任一项所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述多氨基类物质选自聚乙烯亚胺、壳聚糖、聚烯丙基胺、聚烯丙基胺盐酸盐、聚L-精氨酸、聚L-精氨酸盐酸盐、聚L-赖氨酸及聚L-赖氨酸氢溴酸盐中的至少一种；及/或，
5.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述用含双键的羧酸或含双键的酸酐对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐在碱性溶液中反应3h～8h，所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐的质量比为1:(0.05～0.5)；或者，
6.根据权利要求1或5所述的
7.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，所述改性后的肝素的浓度为2mg/mL～5mg/mL，所述改性后的肝素、所述自由基交联剂和所述引发剂的质量比为1:(0.02～0.1):(0.005～0.05)；及/或，
8.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述自由基交联剂选自双官能或多官能的双键化合物、双官能或多官能的巯基化合物中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述双官能或多官能的双键化合物选自二醇类二丙烯酸酯、二醇类二乙烯基醚、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、1,3,5-三聚氰酸三烯丙基酯、三烯丙基异氰脲酸酯及三甘醇二乙烯基醚中的至少一种；及/或，
10.根据权利要求1及7～9任一项所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述第二溶液中还含有自由基交联剂和引发剂，所述第二溶液中的自由基交联剂和引发剂与所述第一溶液中的自由基交联剂和引发剂各自独立地相同或不同。
11.根据权利要求10所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第二溶液中，所述多氨基类物质的浓度为1mg/mL～3mg/mL，所述自由基交联剂和所述多氨基类物质的质量比≤0.1:1，所述引发剂与所述多氨基类物质的质量比≤0.05:1。
12.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，用所述第一溶液和所述第二溶液对改性后的基材进行处理的步骤中，采用浸涂、喷涂或旋涂的方式进行处理；及/或，
13.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述引发剂为光引发剂，使处理后的基材表面的所述改性后的肝素和所述自由基交联剂在所述引发剂的作用下发生自由基聚合的步骤中，对所述处理后的基材进行光照处理15min～2h。
14.一种肝素抗凝涂层，其特征在于，由权利要求1～13任一项所述的肝素抗凝涂层的制备方法制备得到。
15.如权利要求14所述的肝素抗凝涂层在制备血液接触类医用器材中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述在基材表面接枝多氨基类物质的步骤包括：先对所述基材进行表面活化，然后在含有所述多氨基类物质的溶液中反应0.5h～3h。
3.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，对所述基材进行表面活化的方法包括：等离子体处理、紫外辐照、化学改性或光化学接枝；及/或，
4.根据权利要求1～3任一项所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述多氨基类物质选自聚乙烯亚胺、壳聚糖、聚烯丙基胺、聚烯丙基胺盐酸盐、聚l-精氨酸、聚l-精氨酸盐酸盐、聚l-赖氨酸及聚l-赖氨酸氢溴酸盐中的至少一种；及/或，
5.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述用含双键的羧酸或含双键的酸酐对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐在碱性溶液中反应3h～8h，所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐的质量比为1:(0.05～0.5)；或者，
6.根据权利要求1或5所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述含双键的羧酸的通式为chx＝cy-(l)n-cooz，式中，x为氢或苯基，y为氢、c1～c6的烷基或卤素取代的c1～c6的烷基，l为二价连接基，n为0或1，z为氢或钠；
7.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，所述改性后的肝素的浓度为2mg/ml～5mg/ml，所述改性后的肝素、所述自由基交联剂和所述引发剂的质量比为1:(0.02～0.1):(0.005～0.05)；及/或，
8.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的...
【专利技术属性】
技术研发人员：康亚红，王伟杰，陆威，李士阳，姜洪焱，
申请(专利权)人：上海微创医疗器械集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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