本发明专利技术提供一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷雾剂药物组合物及其制备方法，主要利用制剂处方中的辅料作为丙酸氟替卡松的溶剂和不良溶剂，通过重结晶工艺得到粒径D
【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物及其制备方法，属于医药
技术介绍
过敏性鼻炎，也称变应性鼻炎(allergicrhinitis，AR)是指特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病，临床出现打喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等，可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状，体征常见鼻黏膜苍白、水肿、鼻腔水样分泌物，根据患者症状严重程度，以及是否影响生活质量(包括睡眠、日常生活、工作和学习)，将AR分为轻度和中重度。AR发病率居高不下，特别是在城市或发达国家发病率较高，考虑与居住环境过于清洁和外部生活环境日益污染有关。近年来，丙酸氟替卡松喷雾剂及盐酸氮卓斯汀喷鼻剂被广泛应用于治疗AR。美国FDA于2012年批准了Meda公司Dymista(盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)喷鼻剂用于治疗≥12岁的季节性过敏性鼻炎(SAR)。氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(azelastinehydrochloride)，分子式C22H24ClN3O·HCl，分子量：418.36，CAS登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化学结构为：盐酸氮卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。该药物由德国Asta-WerkeAG公司和日本卫材公司研制开发，上市以来受到广泛重视。目前该产品在美、德、英、日、法以及我国均有生产，并已收入多国药典，该药上市大大改变了治疗过敏性鼻炎和哮喘病用药的结构。该产品在临床上广泛用于治疗过敏性鼻炎和皮肤瘙痒及哮喘，此外，近年国外用其治疗变应性皮肤瘙痒、湿疹及各种皮炎也取得了很好的疗效，具有巨大的市场容量、广阔的市场前景和强劲的市场竞争力。丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate，CAS：80474-14-2)是一种强效局部作用糖皮质类固醇激素制剂，白色晶体，不溶于水，易溶于DMSO、DMF，其分子结构式如下：丙酸氟替卡松由葛兰素史克(GSK)公司于1990年开发上市，最早上市的制剂为0.05％外用乳膏(克延肤，CUTIVATE)，0.05％的洗液以及0.005％的外用软膏制剂。随后，FDA于1994年10月批准了丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，于2000年5月批准了“复方氟替卡松+沙美特罗”的干粉吸入剂(AdvairDiskus)和气雾吸入剂(AdvairHFA)，以及单方丙酸氟替卡松的干粉吸入剂(FloventDiskus)。2007年4月29日，美国FDA批准了GSK公司开发的每日用药1次的丙酸氟替卡松(fluticasonefuroate，Ver-amyst)鼻喷雾剂，用于季节性和常年型过敏性鼻炎的治疗。氟替卡松外用乳膏和洗液用于皮炎、湿疹、银屑病、白癜风、斑秃。鼻喷雾剂用于季节型过敏性鼻炎和常年型过敏性鼻炎以及非过敏性鼻炎的治疗，干粉吸入剂和气雾吸入剂用于成人以及儿童哮喘的治疗。丙酸氟替卡松虽然是雄甾烷类化合物，但是它对糖皮质激素受体具有高度的选择性而且其雄激素活性可以忽略。同时，丙酸氟替卡松具有高亲脂性，其半衰期长达8～12小时，属于长效糖皮质激素抗炎药物。丙酸氟替卡松经系统吸收的倾向很小，且代谢物对甾体受体不具有活性。鼻腔给药作为一种新的给药途径，是近三十年来药剂学研究的热点之一。鼻腔给药具有以下特点：鼻腔粘膜薄，粘膜下血管丰富，药物吸收迅速；药物直接进入体循环，避免胃肠道破坏和肝脏首过代谢作用，可大大提高生物利用度；用药方法简单，患者可自行完成给药。鼻喷剂是鼻腔给药系统的一种，是不含抛射剂、仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型。鼻腔喷雾剂给药时药液直接均匀地分布到鼻腔黏膜上，药物的弥散度和分散面积较广泛，不像滴鼻剂那样需依液滴的流动逐渐分布到黏膜上去，故可减少药液的用量并不需头部后仰。因此不仅给药方便，而且不会出现药液流至咽喉部产生苦味(此对幼儿用药尤为重要)或药液吸人气管带来并发症。US20150224116(A1)公开了一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其包含乙二胺四乙酸二钠，苯扎氯铵，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，聚山梨酯80，甘油、苯乙醇和水，但没有给出具体的制备方法。CN101757625(A)公开了一种环糊精包合皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用药物组合物，涉及丙酸氟替卡松、氮卓斯汀作为活性组分选择之一。CN104546716(A)公开了一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾剂，其包含减鼻充血剂及选自丙酸氟替卡松、盐酸氮卓斯汀、盐酸西替利嗪等的抗过敏性鼻炎药，辅料为温度敏感型亲水性凝胶(选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188)、水溶性生物粘附性材料(选自聚赖氨酸、低粘度透明质酸钠)、水。由于丙酸氟替卡松的溶解性所限，生物利用度低，上述现有技术所涉鼻喷雾制剂含有机辅料较多、副作用大，其制备工艺复杂不利于工业化生产。现有的盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松混悬型鼻喷雾剂，丙酸氟替卡松的粒度控制存在粒度偏大、分布宽且不稳定等缺陷，不易保证疗效和产品质量。因此，制备含混悬型丙酸氟替卡松的鼻喷雾剂首先要解决的问题是主药的微粉化，关于丙酸氟替卡松微粉化方法文献报道不多，而现有的微粉化技术主要是机械粉碎如气流粉碎或重结晶。机械粉碎虽然简单，但存在一些问题，比如对设备造价高，粉碎过程有较大损失，收率偏低，且生产过程不可避免存在粉尘和噪音污染。考虑到丙酸氟替卡松是一种高活性的激素药物，更适合采用经济、简便和环保的方法进行微晶化处理，以方便制剂开发。
技术实现思路
为了解决盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物上述现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供一种丙酸氟替卡松微粒粒度小、分布窄、粒度稳定、其鼻喷雾剂的雾滴粒径分布均匀细腻、具有良好的喷雾特性的盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物及其制备方法。本专利技术是通过如下技术手段实现的：用于制备丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的组合物，按照重量份计由以下组分组成：作为优选的方案，所述的组合物，按照重量份计由以下组分组成：另外，运用所述的组合物制备丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的方法，具体包括以下步骤：(1)将配方量的所述聚乙二醇400与配方量的所述苯乙醇混合均匀，再加入配方量的所述丙酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得丙酸氟替卡松溶液；同时将配方量的所述盐酸氮卓斯汀、所述吐温80和所述苯扎氯铵在适量的水介质中充分溶解，得不良溶剂；(2)将所述丙酸氟替卡松溶液置于所述不良溶剂中，充分搅拌，得到含盐酸氮卓斯汀的丙酸氟替卡松微晶混悬液；(3)将配方量的所述无水葡萄糖和所述依地酸二钠充分溶于适量水介质中，加入配方量的所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠并搅拌至其充分溶胀，得本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂的组合物，其特征在于：按照重量份计由以下组分组成：丙酸氟替卡松 0.01‑0.06份；盐酸氮卓斯汀 0.05‑0.06份；聚乙二醇400 3‑6份；苯乙醇 0.15‑0.35份；吐温80 0.002‑0.02份；苯扎氯铵 0.005‑0.035份；无水葡萄糖 1.5‑3.5份；依地酸二钠 0.005‑0.035份；微晶纤维素‑羧甲基纤维素钠 1.0‑3.0份；纯化水 87‑94.278份。
【技术特征摘要】
1.用于制备盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂的组合物，其特征在于：按照重量份计由以下组分组成：丙酸氟替卡松0.01-0.06份；盐酸氮卓斯汀0.05-0.06份；聚乙二醇4003-6份；苯乙醇0.15-0.35份；吐温800.002-0.02份；苯扎氯铵0.005-0.035份；无水葡萄糖1.5-3.5份；依地酸二钠0.005-0.035份；微晶纤维素-羧甲基纤维素钠1.0-3.0份；纯化水87-94.278份。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：按照重量份计由以下组分组成：丙酸氟替卡松0.01份；盐酸氮卓斯汀0.05份；聚乙二醇4004.5份；苯乙醇0.25份；吐温800.01份；苯扎氯铵0.02份；无水葡萄糖2.5份；依地酸二钠0.02份；微晶纤维素-羧甲基纤维素钠2.0份；纯化水90.64份。3.运用权利要求1或2所述的组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊永庆，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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