本发明专利技术涉及高分子化学领域及药物制剂领域，具体涉及一种新的温度敏感型壳聚糖衍生物（Ⅰ）。它作为新的药用辅料添加到眼科药物中，当在常温下药物是滴眼液，当滴入眼部后，药液迅速转变成凝胶，这样可以增加药物在角膜的滞留时间，延长药物作用时间而达到缓释长效的目的。为临床上治疗眼科疾病，提供了一个安全有效的药物载体。本发明专利技术还公开了该新的温度敏感型壳聚糖衍生物的制备方法、及含该温度敏感型壳聚糖衍生物的眼用组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子化学领域及药物制剂领域，具体涉及一种新的温度敏感型壳聚糖衍生物。本专利技术还公开了该新的温度敏感型壳聚糖衍生物的制备方法、用于眼科制剂的用途及含该温度敏感型壳聚糖衍生物的眼用组合物。
技术介绍
壳聚糖是可生物降解和具有生物相容性的天然聚合物，来源广泛、价格便宜、安全无毒。由于壳聚糖具有优良的成膜性和增粘性能，CN02110501.4A公开了壳聚糖用于隐性眼镜药水及作为润眼液的用途，CN02122397.1A公开了壳聚糖作为人工泪液用于治疗干眼病的用途。由于壳聚糖不能溶解在水和有机溶剂中，只能溶于弱酸溶液，因此大大限制了它的应用。CN02129937.4公开了将壳聚糖改性成水溶性的壳聚糖衍生物，再制备滴眼液治疗干眼病，但这种滴眼液对环境温度无智能响应性。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)对环境温度具有很强的敏感性，在水中低温为溶液状态，高温为凝胶状态，敏感温度为32℃。文献报道的制备方法有两种方法一，将N-异丙基丙烯酰胺在过硫酸钾(KPS)的作用下，通过自由基聚合，接枝到壳聚糖或羧甲基壳聚糖的2-NH2上(S.G.Gholap；M.V.Badiger.Synthesis and Characterization of Polyamphoteric HydrogelMembrane Based on Chitosan.Journal of Applied Polymer Science.2004，93，1454-1461.张胜兰，沈新元，杨庆热敏性壳聚糖-g-N-异丙基丙烯酰胺的制备及表征 化学世界，2000；182。郑静，王俊卿，苏致兴壳聚糖与N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚应用化学，12，2003，1204-1207)。用此方法制备出的结构式见III和IV。方法二，壳聚糖在引发剂硝酸铈铵(CAN)作用下发生开环，将N-异丙基丙烯酰胺再接枝到壳聚糖的3-C上(Kim，So Yeon；Cho，Sung Min；Lee，YoungMoo；Kim，Seon Jeong.Thermo-and pH-responsive behaviors of graft copolymer and blend basedon chitosan and N-isopropylacrylamide.Journal of Applied Polymer Science，2000，78，1381-1391。J.W.Lee；M.C.Jung；H.D.Park；K.D.Park；G.H.Ryu.Synthesis and characterization ofthermosensitive chitosan copolymer as a novel biomaterial.J.Biomater.Sci.Polymer Edn，2004；15(8)1065-1079)，用此方法制备的结构式见V。由于这些方法都是在催化剂的作用下直接将N-异丙基丙烯酰胺单体接枝到壳聚糖上，产物中存在较多的均聚物聚异丙基丙烯酰胺副产物，影响产率。
技术实现思路
本专利技术公开了一种新的壳聚糖衍生物，其含有温度敏感基团聚(N-异丙基丙烯酰胺)，结构见I，其具备III、IV、V的温度敏感特性，而制备方法比III、IV、V要简单得多，适合工业化大生产。本课题组在对温度敏感型壳聚糖衍生物的研究中发现，将N-异丙基丙烯酰胺先聚合，制得聚(N-异丙基丙烯酰胺)的羧酸衍生物，然后其-COOH与壳聚糖的2-NH2反应，制备得到接枝共聚物。这样制备得到结构为I的壳聚糖衍生物，与现有技术中报道的用方法一和方法二制备得到的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的结构不同，为一新型结构 该新型结构的壳聚糖衍生物制备方法简单、副产物少，并且可根据反应条件制得不同取代度的温敏性壳聚糖衍生物，同时使壳聚糖具有水溶性及对温度的敏感等特性。本专利技术的壳聚糖衍生物I平均分子量为3万-800万，聚(N-异丙基丙烯酰胺)的取代度为0.08-0.52。本专利技术结构式为I的壳聚糖衍生物可以用以下方法制备得到a、聚(N-异丙基丙烯酰胺)的羧酸衍生物(II)的合成甲醇或乙醇溶液，在惰性气体保护下升温至65-75℃，缓慢加入N-异丙基丙烯酰胺、偶氮双异丁腈和3-巯基丙酸在65-75℃下搅拌10-48h，蒸去溶剂，混合物用丙酮或者乙醚溶解，滴加石油醚或者正己烷，沉淀物过滤，制得II；b、聚(N-异丙基丙烯酰胺)壳聚糖(I)的合成壳聚糖溶解于1-10％盐酸或乙酸中，加入a制得的II的水溶液，二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺和四甲基乙二胺溶液滴入上述反应液中，搅拌，室温反应48-96h，过滤，滤液透析2-4d，过滤，滤去水不溶物，干燥，得结构式I的壳聚糖衍生物。作为原料的壳聚糖比较适合的粘均分子量为20,000-100,000，脱乙酰度90％以上。更为优选的制备方法为a、甲醇溶液在氮气或氩气保护下升温至70℃，缓慢加入N-异丙基丙烯酰胺、偶氮双异丁腈和3-巯基丙酸在70℃下搅拌22-26小时，蒸去溶剂，混合物用丙酮溶解，滴加正己烷，沉淀物过滤，制得II；b、壳聚糖溶解于1％-10％盐酸或乙酸中，搅拌下，加入a制得的II的水溶液，二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺和少量四甲基乙二胺溶液滴入上述反应液中，室温反应70-74h，过滤，滤液透析2-4d，过滤，滤去水不溶物，冷冻干燥，即得。本专利技术的温度敏感型壳聚糖衍生物相转变温度(LCST)为32℃，接近人体表面体温，共聚物在温度低于LCST时，溶液澄清透明。温度高于LCST时，共聚物上的支链发生相变由液态转变为凝胶态。专利技术人首次将其用作眼部给药的载体，发现其可用作眼用原位凝胶材料，它具有良好的生物相容性、刺激小，常温下它为液态，当滴入眼部后，可以迅速转变成为凝胶，因此，如果将它作为新的药用辅料添加到眼科药物中，当在常温下药物是滴眼液，当滴入眼部后，药液迅速转变成凝胶，这样可以增加药物在角膜的滞留时间，延长药物作用时间而达到缓释长效的目的。为临床上治疗眼科疾病，提供了一个安全有效的药物载体。本专利技术还公开了一种滴眼液组合物，其特征是含有治疗有效量的眼用药物及本专利技术的壳聚糖衍生物I。由于其在室温下是液体，当滴入眼睛后即成凝胶，因此，也称这种滴眼液为原位凝胶滴眼液。上述原位凝胶滴眼液中所述的眼科药物优选马来酸噻吗洛尔、阿昔洛韦、红霉素、利福平、硫酸庆大霉素、氯霉素、羟苄唑、碘苷、环丙沙星、磺胺醋酰钠、利巴韦林、诺氟沙星、妥布霉素、氧氟沙星、硝酸毛果芸香碱、盐酸卡替洛尔、盐酸地匹福林、盐酸可乐定、醋酸可的松、地塞米松磷酸钠或氟甲松龙。在本专利技术的原位凝胶滴眼液组合物，壳聚糖衍生物I优选的含量为0.01-0.5％，为重量体积百分比。试验证明，当滴眼液中壳聚糖衍生物I的含量低于0.01％时，滴入眼睛时就不容易形成凝胶膜；而当壳聚糖衍生物I的含量高于0.5％时，则形成的凝胶会影响眼睛的透明度，因此，优选0.01-0.5％。本专利技术还公开了马来酸噻吗洛尔的原位凝胶滴眼液组合物，它主要含0.25％-0.5％重量百分比的马来酸噻吗洛尔和0.01％-0.04％重量百分比的本专利技术壳聚糖衍生物I。更为优选的滴眼液组合物的组成为马来酸噻吗洛本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式结构Ⅰ的壳聚糖衍生物：＊＊＊Ⅰ平均分子量为３万－８００万，聚（Ｎ－异丙基丙烯酰胺）的取代度为０．０８－０．５２。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：平其能，张灿，曹艳霞，汤晓燕，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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