利用合成交联剂的组织粘合剂制造技术

一种维持分离的活组织的邻近关系的方法，该方法包括： 当该分离的组织是接触关系时，应用一种前体组合物到该分离活组织处以使其结合在一起，该前体组合物包括多功能交联剂以及蛋白质聚合物，而该聚合物含有至少４０％重量百分比的来源于至少一种天然产生的结构蛋白质的３到１５氨基酸的重复单元，在该蛋白聚合物中至少有两个杂原子官能团，而该杂原子官能团和该交联剂反应，从而该前体组合物能生成具有强烈的粘合性能的粘合组合物； 而该分离活组织保持邻近关系。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1995年5月5日的顺序号为08/435,641的申请的部分继续申请，其公开内容以参考文献的形式并入本专利技术。本专利技术的领域为用作组织粘合剂和密封剂的生理可接受的组合物。在许多情况下都需要粘合分开的组织。缝合和固定是有效的且很成熟的创伤闭合方法。然而，有一些在传统的修复操作效果不满意的情况下采用的外科操作仅限于高度训练的专家(如显微外科)，或者由于组织或器官的脆性，难接近性(如内窥镜操作)，或者体液丢失(包括毛细管“渗出”)而不能适用。已发展的组织粘合剂或者密封剂满足了这些需要。它们用于密封或加固已经缝合或钉住的伤口，以及探索独立的用途。主要的商品化产品是纤维蛋白粘合剂和腈基丙烯酸酯。然而，两产品均有明显的局限性从而限制了其广泛应用。腈基丙烯酸酯主要用于面部和整形外科中皮肤伤口的闭合。腈基丙烯酸酯的优势是其几乎是立即起效的粘合速度以及强大的粘合强度。但是，由于粘合的组织必需重新切开以便整成所需的形状，所以其粘合速度可能是缺点。此外，由于其起效方式是通过机械联锁，所以其只能用于干燥的基质，从而限制其用作密封剂，而且其相对于周围组织较僵硬。已知腈基丙烯酸酯对某些组织有毒性并且虽然无需考虑其生物降解性，而可能的降解产物也被怀疑有致癌性。含有源于血液的血纤蛋白原，XIII因子和凝血酶的血纤蛋白粘合剂最先用作密封剂和止血剂并且已应用于体内的许多不同的外科手术中。它们已显示出是无毒，生物相容性和生物可降解性的。它们能抑制过量出血并降低纤维变性。然而，用血纤蛋白粘合的组织甚至经受温和的伸拉力就会破坏粘合。需要三到十分钟进行最初的粘合，但要求有30分钟到几个小时以充分地发展强度。基于应用，该产品也可能重吸收得太快。已证明应用重组生产的血纤蛋白原，XIII因子，凝血酶及相关组分(如纤维蛋白，活化的XIII因子)不能改进纤维蛋白粘合剂的起效时间或者强度。来源于异源的人和动物血清的血纤蛋白粘合剂可能激发免疫副反应，并且使病人有受病毒感染的危险。要获得并应用可以兼顾病人安全性的自身固有的纤维蛋白粘合剂不太现实。因此，有相当的必要发展具有血纤蛋白的生物适应性但更快起效且强度增强的产品。该产品应该易于获得，比天然来源的更合乎需要，易于给药且在规定时间外能重吸收。组织粘合剂见于外科中的组织粘合剂，Matsumoto，T.，医学检验出版公司，1972和Sierra，D.H.，应用生物材料杂志，7309-352，1993带有重复单元的嵌段的蛋白质聚合物的制备方法见于美国专利5,243,038和EPA89.913054.3。本专利技术提供了聚合组合物及其使用方法，其中的聚合组织物能在原位化学交联以提供新的交联聚合产物，其具有良好的机械和生物性能，比如牢固地粘合于组织。该组合物能应用于各种涉及其物理的，化学性及生物学特性的，涉及粘合分离的组织的用途中以提供至少一种包括稳定，柔韧，重吸收的特性的粘合。该目的组织物含有高分子量的重组聚合物，该聚合物带有一个或一种与天然生成的结构蛋白相关的重复单元的结合。尤其重要的是丝心蛋白，弹性蛋白，胶原蛋白，及角蛋白，尤其胶原蛋白以及丝心蛋白和弹性蛋白的结构物的重复单元。该聚合物带有能在生理条件下用生理可接受的交联剂进行化学交联的官能团，所以能生成一种对各种基质具有强烈的粘合特性的，具有强的足以维护基质间结合的机械性能，并能配制成具有良好的重吸收性能的组合物。尤其重要的是，本目的组合物提供了对组织的牢固的粘合作用并以接触的空间关系维持分离的组织。该目的组合物也可用作密封剂，其中的组合物可能用于填充组织中空缺，增强组织块或者将合成材料粘合于组织上。该目的组合物也可在体内通过和一种药物组合物混合而作为贮存物，或者用于粘合组织的粘合剂，或者用于其它粘合或者仅作为药物的缓释源。用于交联的官能团可以是以全部相同的或者是官能团的结合并可能含有天然生成的氨基酸的官能团，诸如氨基，如赖氨酸，羧基，如天冬氨酸和谷氨酸，胍基，如精氨酸，羟基，如丝氨酸和苏氨酸，及巯基，如半胱氨酸。优选地，该官能团是氨基(包括胍基)。该聚合物的分子量至少约为15KD，一般至少约为30KD，优选地至少约为50KD并且通常不超过250KD，更通常地为不超过约150KD。该聚合物至少具有两个官能度，更通常地约为至少四个官能度，每个官能度一般的当量在大约1KD到40KD的范围，更常见地在大约3KD到20KD的范围，优选范围为3-10KD，至少有3个，通常有6个官能度用于交联。若有必要，可以使用聚合物的混合物，其中的聚合物带有官能度的结合或带有不同的诸如羧基和氨基，巯基或醛基，羟基和氨基等的官能度。因此，基于该官能度和交联剂，能够形成酰胺，亚胺，脲，酯，醚，脲烷，硫醚，二硫化物及类似物。该聚合物中的单体单元可选自丝心蛋白，GAGAGS(序列01)；弹性蛋白，GVGVP(序列02)；胶原蛋白GXX，其中的X′S可以是相同或不同的，并至少有10％但不超过60％的X′S是脯氨酸，以及角蛋白，AKLK/ELAE(序列3)。该所需的官能团可以取代单体单元中的一个氨基酸或者作为不超过大约30个氨基酸，一般不超过16个氨基酸的插入基团的一个单独氨基酸或者部分。在先前的例子中提供的是重复嵌段中的一个或多个重复序列被修饰以及引入交联的官能度中，该官能度正常情况下是不存在的。因此，可用赖氨酸取代缬氨酸，精氨酸取代甘氨酸，丝氨酸取代丙氨酸，以及其它类似地取代。在最近的例子中，在重复单元的嵌段中可能有插入官能度，其中的插入官能度的数目基于前述的范围。尤其重要的是共聚物，或者是嵌段共聚物的或者是无规共聚物，优选嵌段共聚物，其中就弹性蛋白和丝心蛋白而言，弹性蛋白单位对丝心蛋白单位的比率在16-1∶1；优选地为8-1∶1的范围内，其中的嵌段具有不同的比率。一般地，在嵌段共聚物中，每个嵌段含有至少两个单元而不超过大约32个单元，通常不超过大约24个单元。通过用带有合适的官能团的氨基酸取代单元中的氨基酸可以提供合适数目的存在于该聚合物中的官能度或者在嵌段间使用插入基团。单个氨基酸的重复单元含有3到30个氨基酸，通常含有3到25个氨基酸，更常见地是3到15个氨基酸，尤其是3-12个氨基酸，更尤其是3-9个氨基酸。至少有40％，通常有至少50％，更常见地有至少70％重量的蛋白质聚合物是由至少含有两个相同的连续重复单元的重复单元的片段所构成。使用的聚合物中的重复嵌段通常含有至少2，4，7或8个单元，及其结合，其中由交联官能团进行修饰的单元计为一个单元。在大多数情况下，本专利技术的聚合物在聚合物链中带有天然产生的氨基酸的活性官能团，若需要，还可以带有侧基以提供所需的官能度。例如，羧基可以和多胺反应以使用一个羧基官能团交换1个或n个氨基。可以用多羧酸取代氨基以便用若干羧基置换氨基。可以通过和醛烯如丙烯醛反应而用醛置换巯基，以便提供一个醛官能度。若有必要，还可以引入其它诸如磷酸酯，活化的烯，如马来酰亚胺，硫代异氰酸根等的官能度。该官能度可以大大地不同于天然产物以便提供交联的可能。在一些情况下，这可能需要增加单位分子量的官能度数，而不增加整个链的官能度。这是用一种官能度取代另一种，如用醛取代巯基，从而便于交联剂选择的更大的变化。该交联剂一般地是双功能的，其中的官能度可以是相同或者不同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：欧文·R·斯特卓恩斯凯，约瑟夫·卡佩罗，
申请(专利权)人：蛋白质聚合物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：