The invention belongs to the field of medicine, in particular to a method for preparing Aobei cholic acid. The method is: using Hyodeoxycholic Acid HDCA as the starting material through esterification, oxidation, hydroxyl protection reaction, reaction, ethyl bromide and zinc or zinc reagent ethyl two dehydration reaction, oxidation and reduction reaction and removal of hydroxyl and carboxyl protection to Aobei acid. The method of the invention can not only solve the problem of raw materials, but also can avoid the strong alkaline and high temperature harsh reaction conditions, greatly improve the efficiency of the synthesis of Austempered cholic acid, thus providing a little by-product, simple operation, mild reaction conditions, low cost, a new preparation method is suitable for large scale production of Austempered acid.
【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸的制备方法
本专利技术属于医药领域,具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(如化学式I所示)是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物,己被证明是高活性的法尼醇X受体激动剂。用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病,包括原发性胆汁肝硬化、胆汁酸腹泻、未酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用,FXR是一种核受体,主要在肝脏、肠、肾脏中表达,它能调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达,还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成,预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法,该方法以鹅去氧胆酸的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料经过4步反应制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低,难以实现放大生产。WO2006122977、WO2016045480虽然对以上合成工艺进行了改进,但仍是以鹅去氧胆酸为起始原材料料经过复杂的化学反应制备奥贝胆酸,该方法总收率低,成本较高。CN101203526同样以CDCA的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料,经过7步反应制得奥贝胆酸,工艺路线长,产品收率低,成本较高。综上所述,目前制备奥贝胆酸的方法均局限于使用鹅去氧胆酸为起始原料,而鹅去氧胆酸资源有限,其市场价格逐年升高,造成以鹅去氧胆酸为原料的合成路线成本居高不下。
技术实现思路
针对现有奥贝胆酸合成方法的原材料局限性,本专利技术提供了一种以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料制备奥贝胆酸的方法。本专利技术所提供的奥贝胆酸的制备方法,按照图1所示的合成路线进行 ...
【技术保护点】
一种奥贝胆酸的制备方法,包括下述步骤:1)以猪去氧胆酸HDCA为起始原料经过酯化反应得到式II所示化合物;
【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸的制备方法,包括下述步骤:1)以猪去氧胆酸HDCA为起始原料经过酯化反应得到式II所示化合物;式II中,R1为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C10的直链或支链烯基或炔基、取代或未取代的C3-C8的环状烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或杂芳基、(C1-C8烷基或芳基)3硅烷基;2)使得式II所示化合物发生氧化反应得到式III所示化合物;3)使得式III所示化合物进行羟基保护反应得到式IV所示化合物;式IV中,R2为(C1-C10烷基或芳基)3硅烷基;C1-C10烷基或取代烷基;(C1-C10烷基或芳香基)酰基;(C1-C6烷基或C6-C10芳基)磺酰基;或(C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基)酰基;R1同式II中R1的定义;4)使得式IV所示化合物与乙基溴化锌或二乙基锌试剂反应得到式V所示化合物;式V中,R1同式II中R1的定义;R2同IV中R2的定义;5)使得式V所示化合物发生脱水反应得到式VI所示化合物;式VI中,R1同式II中R1的定义;R2同IV中R2的定义;6)使得式VI所示化合物发生氧化反应得到式VII所示化合物;式VII中,R1同式II中R1的定义;R2同IV中R2的定义;7)使得式VII所示化合物进行还原反应得到式VIII所示化合物;VIII中,R1同式II中R1的定义;R2同IV中R2的定义;8)使得式VIII所示化合物在碱性条件下进行脱除羟基和羧基保护的反应得到式I所示奥贝胆酸,2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述方法步骤1)中,所述酯化反应为:在酸催化作用下,使得猪去氧胆酸HDCA与R1X反应得到式II所示化合物;其中,R1的定义同权利要求1中式II中R1的定义,X为易离去基团,具体可为OH、Cl、Br、I;所述酸选自下述至少一种:浓盐酸、浓硫酸、磷酸、硼酸、氢溴酸、六氟磷酸和四氟硼酸;猪去氧胆酸HDCA与R1X的摩尔比为:1:1-200;所述酯化反应的反应温度为室温~回流温度,反应时间为1-48小时。3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤2)中,所述氧化反应在氯铬酸吡啶鎓盐的作用下进行;式II所示化合物与氯铬酸吡啶鎓盐的摩尔比为1:1-2;所述氧化反应的反应温度为0-25℃,时间为1-48小时;所述反应在有机溶剂中进行,所述有机溶剂具体可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、氯...
【专利技术属性】
技术研发人员:曹建华,国晶,
申请(专利权)人:青州市欣泰生物制品有限公司,
类型:发明
国别省市:山东,37
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