格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)及其制备方法，该制备方法首先向有机溶剂中加入一定比例的米格列奈和左卡尼汀充分混合以形成悬浊液，向悬浊液中加入一定比例的催化剂以进行酯化偶联反应；抽滤得到滤饼；滤饼使用有机溶剂洗涤后，加入重结晶试剂以进行重结晶，从而制备得到米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)。本发明专利技术通过动物实验表明，该米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)实现了协同发挥米格列奈与左卡尼汀的药理活性的目的，既能够减低血糖又实现了有效抑制糖尿病视网膜病变的发生。

Glenn Nye coupling (I) and levocarnitine compound and preparation method thereof

The invention provides a coupling of mitiglinide and levocarnitine compounds (I) and a preparation method thereof. The preparation method comprises adding a certain proportion to the organic solvents of mitiglinide L-carnitine and fully mixed to form a suspension, adding a certain proportion to the catalyst for the esterification reaction; filtering to get the cake; filter cake using organic solvent after washing, adding recrystallization reagent for recrystallization, which was prepared by coupling with Levocarnitine compounds in MIG (I). The present invention shows that through animal experiment, the MIG coupling with Levocarnitine compound (I) has realized the synergistic pharmacological activity of mitiglinide with Levocarnitine for the purpose, not only can reduce blood glucose and can effectively inhibited the occurrence of diabetic retinopathy.

【技术实现步骤摘要】
格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)及其制备方法
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)及其制备方法。
技术介绍
随着人类生活水平的普遍提高，糖尿病的发病率也随之不断上升。糖尿病作为一种综合性疾病，在患者发病期间，伴有多种并发症，最常见的有糖尿病视网膜病变(DiabeticRetinopathy，DR)及糖尿病肾病等。有研究报道证明，糖尿病程超过5年的，DR发病率可达44.4％，糖尿病程超过7年的，糖尿病患者DR发病率高达56％。米格列奈(Mitiglinide)，化学名为S-2-苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉-2-羰基)-丙酸，作为一种降糖药能够有效的促进胰岛素分泌，在临床上广泛的用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。米格列奈是治疗II型糖尿病的新型药物，与传统磺酰脲类药物相比，给药后起效迅速且作用时间短，可抑制II型糖尿病特征性的餐后高血糖，安全性高，耐受性好；与同属美格列脲类药物的瑞格列奈、那格列奈相比，疗效更强。相关专利文献包括：美国专利US6133454、US5202335，以及欧洲专利EP0967204。左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA。左卡尼汀(L-carnitine，LC)又名左旋肉碱，是哺乳类动物体内能量代谢所必须的天然物质，主要于肝脏、肾脏、心脏等组织内由三甲赖氨酸转化成γ-丁酰甜菜碱，再由肝脏、肾及脑组织将其转化成卡尼汀而合成，参与体内脂类代谢，对机体细胞能量代谢产生及转运起重要作用，是心、脑、肾等组织器官代谢所需能量的主要来源之一。同时LC还具有促进蛋白质降解、抗氧化、保护细胞膜等功能。左卡尼汀目前已广泛应用于心肌病、肝脏疾病、透析病人、糖尿病、男性不育、神经肌肉疾病、肾脏疾病等疾病的治疗。正常情况下，LC可将长链脂肪酸通过位于线粒体外膜的卡尼汀脂酰转移酶-I及内膜的卡尼汀脂酰转移酶-II将其转运到线粒体中，然后在线粒体酶的作用可将脂酰辅酶A(CoA)在线粒体中进行β-氧化。缺血、缺氧时脂类代谢发生障碍，可导致长链脂酰卡尼汀在线粒体中堆积及脂酰-CoA的堆积，致使游离的卡尼汀被大量消耗减少，而堆积的脂酰-CoA可导致膜结构的改变、膜相崩解致细胞死亡。如体内有足量的游离卡尼汀，则可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体中在线粒体酶的作用下进行β-氧化，从而纠正脂类代谢障碍所致的能量失衡，防上脂质过氧化。另外有研究表明，LC除了可以促进脂肪酸通过β-氧化进行氧化利用外，它还可作为一种氧自由基清除剂有效的清除体内的氧自由基，其在增强机体氧化应激、防止脂质过氧化等方面具有明显保护作用。但是，在现有技术中，尚无结合米格列奈与左卡尼汀的化合物，亦即，传统的降糖药物在抑制血糖的同时无法有效的抑制糖尿病视网膜病变的发生，存在治疗效果单一的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)及其制备方法，用以实现协同发挥米格列奈与左卡尼汀的药理活性，达到既减低血糖又抑制糖尿病视网膜病变的发生。为实现上述第一个专利技术目的，本专利技术提供了一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)，其分子结构式为：为实现上述第二个专利技术目的，本专利技术还提供了一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：步骤一：向有机溶剂中加入一定比例的米格列奈和左卡尼汀充分混合以形成悬浊液，向悬浊液中加入一定比例的催化剂以进行酯化偶联反应，步骤二：抽滤得到滤饼；步骤三：滤饼使用有机溶剂洗涤后，加入重结晶试剂以进行重结晶。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤一中的机溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO。作为本专利技术的进一步改进，步骤一中米格列奈与左卡尼汀的摩尔比为1:1～10:1。作为本专利技术的进一步改进，步骤一中米格列奈与左卡尼汀的摩尔比为2.5:1。作为本专利技术的进一步改进，步骤一中催化剂与悬浊液的摩尔比为1:100～1:1000。作为本专利技术的进一步改进，步骤一中催化剂由DCC、DMAP、EDCI、HOBT或者硫酸中的一种或者两种任意比例的混合物组成。作为本专利技术的进一步改进，步骤三中用于对滤饼进行洗涤的有机溶剂由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃或者二氧六环中的一种或者两种任意比例的混合物组成；所述步骤三中重结晶试剂由甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、水或者乙酸乙酯中的一种或者两种任意比例的混合物组成。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤三中重结晶试剂由乙腈与水组成，其中，乙腈与水的摩尔比为1:10～10:1。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤一中的酯化偶联反应的反应温度为0℃至回流温度，反应时间为12小时～24小时。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：通过动物实验表明，该米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)实现了协同发挥米格列奈与左卡尼汀的药理活性的目的，既能够减低血糖又实现了有效抑制糖尿病视网膜病变的发生。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本专利技术中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。在详细描述各实施例之前，首先对本说明书所涉及的各专有技术名词作解释。DCC：二环己基碳二亚胺，一种失水剂(也可称之为缩合剂)，化学式为C13H22N2，分子量为206。DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于酰化反应的一种催化剂，化学式为C7H10N2，分子量为122.17。EDCI：碳化二亚胺，主要用于多肽、蛋白质、核苷酸合成中的脱水剂，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。HOBT：1-羟基苯并三唑，化学式为C6H5N3O，分子量为135.13，基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法实现。DMF：二甲基甲酰胺，可作为有机溶剂。DMSO：含硫有机化合物，常温下为无色无臭的透明液体，是一种吸湿性的可燃液体，具有高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性，能溶于乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数有机物。TLC检测：薄层色谱检测。一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：步骤一：向有机溶剂中加入一定比例的米格列奈和左卡尼汀充分混合以形成悬浊液，向悬浊液中加入一定比例的催化剂以进行酯化偶联反应，其中，步骤一中的机溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，并最优选为四氢呋喃。米格列奈与左卡尼汀的摩尔比为1:1～10:1，并最优选为2.5:1。催化剂与悬浊液的摩尔比为1:100～1:1000，并最优选为1:80。催化剂包括：由DCC与DMAP所组成的任意比例的混合物、由EDCI与HO本文档来自技高网...

【技术保护点】
米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)，其特征在于，其分子结构式为：

【技术特征摘要】
1.米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)，其特征在于，其分子结构式为：2.一种米格列奈与左卡尼汀偶联化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：向有机溶剂中加入一定比例的米格列奈和左卡尼汀充分混合以形成悬浊液，向悬浊液中加入一定比例的催化剂以进行酯化偶联反应，步骤二：抽滤得到滤饼；步骤三：滤饼使用有机溶剂洗涤后，加入重结晶试剂以进行重结晶。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的机溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中米格列奈与左卡尼汀的摩尔比为1:1～10:1。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一中米格列奈与左卡尼汀的摩尔比为2.5:1。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彬彬，王涛，孙益林，蒲建新，王庆林，游本加，李晓明，蒋逸云，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32