左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂及其合成方法技术

左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂及其合成方法，羧酸类化合物置于反应瓶中抽真空充N2，加入二氯甲烷、草酰氯、DMF，反应完毕后旋干得到酰氯；将酰氯用DCM完全溶解后，滴加到左旋肉碱溶液中，50℃下反应直至TLC检测反应结束后，真空旋蒸，得到粗产物；粗产物用溶解、析出过滤，用乙醇‑乙醚溶液重结晶，得到白色固体，即为左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂；本发明专利技术首次提出将左旋肉碱作为靶向分子与多酚类抗氧化剂结合，从而提高多酚类化合物的利用率。左旋肉碱是线粒体的代谢产物，其分别带有正负离子官能团的两性结构使得他们能自由跨越细胞膜和线粒体膜。而且最新研究表明，左旋肉碱与药物分子结合能提高药物进入细胞的能力，从而显著提高药效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到药物化学
，特别涉及左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂及其合成方法。
技术介绍
Denham Harman在1956提出活性氧自由基致病假说：在一定条件下体内过量活性氧(reactive oxygen species，ROS)的长时间存在，可能造成蛋白质、脂质体甚至DNA的氧化损伤和变异，从而引发癌症、心血管疾病、糖尿病、白内障、风湿性关节炎和各种神经性疾病(阿尔茨海默氏症和帕金森综合症)等各种严重疾病。大量研究经验表明，人类的衰老、寿命、炎症等也都与活性氧自由基有关。现在相关的治疗这方面疾病的药品或者保健药品都有一个共性，即都是多酚类化合物，如黄酮类、花青素类、姜黄素类、白藜芦醇类、丹参素类等。事实上，多酚类化合物在进入人体后可能通过肝肾被直接代谢掉，也可能在运输途中和一些细胞器或酶发生不期望的作用，因此多酚类化合物作为抗氧化剂的生物利用率低。人体补充多酚类抗氧化剂主要是口服或者静脉注射，口服多酚化合物主要在小肠被吸收，但在血清中的浓度很低，倾向于在肝肾富集，大约1h后就全部代谢完。经静脉注射多酚化合物，虽然能短时间增加血清中多酚化合物的浓度，但仍存在代谢快和生物利用率低的问题。因此，提高多酚化合物的吸收率，提高其在血液中的循环时间，增强其进入细胞甚至线粒体的能力，仍然是抗氧化剂领域亟待解决的重大挑战。
技术实现思路
为了克服上述现有药物的缺陷，专利技术的目的在于提供左旋肉碱修饰多
酚类抗氧化剂的合成方法，将左旋肉碱作为靶向分子与多酚类抗氧化剂结合，延长在生物体内的循环时间和增强进入细胞及线粒体的能力，从而能极大的降低生物毒性并提高抗氧化剂的利用度，并且可望显著提高抗氧化能力。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案为：左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，其化学式为上述化学式中的*所示碳原子为R构型。基于上述左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂的合成方法，包括以下步骤：步骤一、称取酸粉末置于干燥好的反应瓶中，抽真空充N2，再加入二氯甲烷DCM溶剂至完全溶解，0-30℃条件下搅拌，再滴加酸粉末1.5-2倍当量的草酰氯，然后逐滴滴加酸粉末0.1当量的DMF，0-30℃条件下反应1-2h，反应完毕后，旋干溶剂，得到乳白色固体酰氯；所述的酸粉末包括3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4,5-三甲氧基苯乙酸、3,4,5-三甲氧
基肉桂酸和丹参素；步骤二、左旋肉碱于60℃下真空干燥5h，取出置于干燥器中冷却，称取上述左旋肉碱于干燥的反应瓶中，加入无水三氟乙酸室温下搅拌至左旋肉碱完全溶解；将步骤一中过量的酰氯用DCM完全溶解后，滴加到左旋肉碱溶液中，酰氯是左旋肉碱的1.5-2倍当量，50℃下反应直至TLC检测反应结束后，真空旋蒸，得到粗产物；步骤三、粗产物用丙酮完全溶解，搅拌、过滤收集滤液，向滤液中加入无水乙醚至沉淀析出过滤，得滤渣用乙醇-乙醚溶液重结晶，得到白色固体，即为左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂。当所述的羧酸类化合物采用3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4,5-三甲氧基苯乙酸，3,4,5-三甲氧基苯丙酸时，步骤三为：粗产物中加入少量去离子水，过滤得滤液，用无水乙醚洗涤至滤液中无羧酸为止，旋蒸除去水，再加入丙酮至完全溶解，搅拌2-3h过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮得到式2化合物。本专利技术针对天然多酚化合物在植物中含量小，萃取成本高，而且在生物体内代谢快、利用度低，过量使用甚至发生毒副作用等缺点，首次提出将左旋肉碱作为靶向分子与多酚类抗氧化剂结合，延长在生物体内的循环时间和增强进入细胞及线粒体的能力，从而能极大的降低生物毒性并提高抗氧化剂的利用度，并且可望显著提高抗氧化能力。左旋肉碱是线粒体代谢的产物，其分别带有正负离子官能团的两性结构，使得他们能自由跨越细胞膜和线粒体膜，因此在肉碱运载酶等帮助下能把脂肪酸等分子载送到线粒体内代谢掉或兼有抗氧化性能力。而且最近的研究结果表明，左旋肉碱与药物分子结合能提高药物的进入细胞能力，从而显著提高药效。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的阐述。实施例一本实施例所述的左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，是3,4,5-三甲氧基肉桂酸左旋肉碱酯，其化学式为：其合成方法，包括以下步骤：步骤一、称取3,4,5-三甲氧基肉桂酸(4.76g,20mmol)置于干燥好的反应瓶中，抽真空充N2，再加入二氯甲烷至完全溶解，20℃条件下搅拌，再缓慢滴加草酰氯(2.5ml,30mmol)，然后逐滴2mlDMF，有大量气泡冒出，20℃条件下反应2.5h，反应完毕后，旋干溶剂，得到黄色固体，即3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯；步骤二、左旋肉碱(2.15g,13.3mmol)于60℃下真空干燥5h，取出置于干燥器中冷却，称取上述左旋肉碱于干燥的反应瓶中，加入无水三氟乙酸室温下搅拌至左旋肉碱完全溶解；将步骤一得到的酰氯用DCM完全溶解后，滴加到左旋肉碱溶液中，50℃下反应，TLC检测直至反应结束，旋蒸得到乳白色固体；步骤三、向乳白色固体中加入20ml丙酮，搅拌3h溶解，过滤，收集滤液，滤液在搅拌下加入无水乙醚至沉淀析出过滤，滤渣用乙醇-乙醚溶液重结晶，得到白色固体，即为3,4,5-三甲氧基肉桂酸左旋肉碱酯。实施例二本实施例所述的左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，是3,4,5-三甲氧基苯甲酸左旋肉碱酯，其化学式为：其合成方法，包括以下步骤：步骤一、称取3,4,5-三甲氧基苯甲酸(4.24g,20mmol)置于干燥好的反应瓶中，放入大小适中的磁子，抽真空充N2，加入二氯甲烷(10mL)，室温搅拌下加入草酰氯(2.5ml,30mmol)，然后逐滴滴加2mlDMF，25℃条件下反应2h，反应完毕后，旋干溶剂，得到乳白色固体,熔点为76.8-77.2℃；步骤二、左旋肉碱(2.15g,13.3mmol)于60℃下真空干燥5h，取出置于干燥器中冷却，称取上述左旋肉碱于干燥的反应瓶中，室温下加入无水三氟乙酸至其完全溶解；将步骤一得到的酰氯用DCM完全溶解后，滴加到左旋肉碱溶液中，50℃下反应，TLC检测直至反应结束，旋蒸得到粗产物；步骤三、上述粗产物用少量去离子水溶解，过滤，滤液用无水乙醚洗涤数次至无3,4,5-三甲氧基苯甲酸为止，旋蒸除去水再加入丙酮至完全溶解，搅拌2h。过滤收集滤液，旋蒸除去丙酮得到淡黄色液体，即为3,4,5-三甲氧基苯甲酸左旋肉碱酯。实施例三本实施例所述的左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，是3,4,5-三甲氧基苯乙酸左旋肉碱酯，其化学式为：其合成方法，包括以下步骤：步骤一、称取3,4,5-三甲氧基苯乙酸(4.52g,20mmol)置于干燥好的反应瓶中，抽真空充氮气三次，加入二氯甲烷(15mL)，室温下滴加草酰氯(3.4ml,40mmol)，然后逐滴加入2mlDMF，有大量气泡冒出，30℃下反应3h，反应完毕后，旋干溶剂，得到黄色液体；步骤二、左旋肉碱(2.15g,13.3mmol)于60℃下真空干燥5h，取出置于干燥器中冷却，称取干燥好的左旋肉碱于反应瓶中，加入无水三氟乙酸至完全溶解；将步骤一得到的酰氯用DCM完全溶解后，滴加到左旋肉碱溶液中，50℃下反应，TLC检测直至反应结束，旋蒸得到粗产物；步骤三、上述粗产物用去离子水溶解，过滤，滤液用无水乙醚洗涤数次至无3,4,5-三甲氧基苯乙酸为止，旋蒸除去水，再加本文档来自技高网...

【技术保护点】
左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，其特征在于，其化学式为上述化学式中的*所示碳原子为R构型。

【技术特征摘要】
1.左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂，其特征在于，其化学式为上述化学式中的*所示碳原子为R构型。2.基于权利要求1所述的左旋肉碱修饰多酚类抗氧化剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、称取酸粉末置于干燥好的反应瓶中，抽真空充N2，再加入二氯甲烷DCM溶剂至完全溶解，0-30℃条件下搅拌，再滴加酸粉末1.5-2倍当量的草酰氯，然后逐滴滴加酸粉末0.1当量的DMF，0-30℃条件下反应1-2h，反应完毕后，旋干溶剂，得到乳白色固体酰氯；所述的酸粉末包括3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4,5-三甲氧基苯乙酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸和丹参素；步骤二、左旋肉碱于60℃下真空干燥5h，取出置于干燥器中冷却，称取上述左旋肉碱于干燥的反应瓶中，加入无水三氟乙酸室温下搅拌至左
\t旋...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹瑞军，黄娜，孟令杰，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61