一种左卡尼汀化合物及其新制法制造技术

本发明专利技术涉及一种左卡尼汀化合物及其新方法，以４－氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，应用Ｌ－酒石酸修饰Ｎｉ－Ｂ／ＳｉＯ２作为催化剂，在氢氧化钠存在条件下，和三甲胺反应生成左卡尼汀化合物。本发明专利技术反应步骤简单，成本明显降低，更加适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种左卡尼汀化合物及其新方法，属于医药

技术介绍
左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲 基-I-丙铵氢氧化物，内盐，分子式=C7H15NO3,分子量161. 20，结构式为 左卡尼汀是一种广泛存在于肌体组织内的特殊氨基酸，是人类及动物必需的营养 物质，是类维生素营养素，相当于维生素B族。研究发现左卡尼汀是一种与动物体内脂肪 酸代谢有关的化合物，它的基本功能是辅助长链脂肪酸穿透线粒体内膜进行氧化的载 体。左卡尼汀是一种必需营养素，其功能与活体器官和组织的代谢密切相关。人们还发现， 用外源性左卡尼汀治疗某些疾病，可改善临床症状。1973年Engel报道首例左卡尼汀缺陷 症并开始用左卡尼汀进行治疗，直到1984年才明确左卡尼汀是一种很重要的营养剂。早在60年代，D，L-肉碱作为胃药已用于临床，主要用于助消化，增进食欲。后来 发现只有L-肉碱起作用、D-肉碱有拮抗作用，因此逐渐为左旋肉碱所替代。左旋肉碱的临 床研究是从1973年Engel报道了首例肉碱缺乏症开始的。左旋肉碱可广泛用于各种缺血 性心脏病的治疗。对于一般缺血性心脏病的治疗，左旋肉碱的用量为每天l_3g。对于急性 心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天3-6g。临床证明冠心病患者试用左卡尼汀的初步结果也 是积极的。对于心绞痛患者，左卡尼汀能提高运动能量，降低ST段下降程度，减少心绞痛发 作频率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀对于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常 都有较好作用。肾病及糖尿病引发的肾衰患者由于长期的血液透析导致肉碱缺乏，这些病 人补充肉碱是必需的。肉碱可用于肝病患者的辅助治疗，其机理是肉碱可减少肝病患者的 血氨浓度，降低门脉高压，减少酯类在肝中积累，左卡尼汀还可以降血脂、减肥、治疗血管疾 病。它的另外一个重要作用是用于手术或胃肠瘘恶性肿瘤接受全肠外营养支持的病人和新 生儿。随着科学的不断发展，左卡尼汀在营养保健、减肥健美、医学治疗及饲料添加方面 有新的研究成果，具有广阔的市场前景。目前主药用于原发和继发左卡尼汀缺乏。休克、 急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心绞痛、心肌梗塞；急慢性肝炎，肝 硬化，慢性肝功能不全的辅助治疗；全肠外营养和创伤。另外还用于减少抗肿瘤药物对心脏 毒性和减少丙戊酸的毒性；新生儿营养不良，产后子宫收缩不良的辅助治疗。文献已经报道的左卡尼汀的合成路线包括1、提取法1905年Gulewitsch等首先从肉浸膏中分离出左旋肉毒碱。由于牛肉中L-卡尼汀的含量偏低，且有胆碱的存在，两者结构类似，很难分离，此法步骤复杂，成本高，收率低。2、生物合成法(I)DL-肉毒碱衍生物的酶法拆分；(2) β -脱氢肉毒碱的酶法转化；(3)反式巴豆甜菜碱的酶法水解；(4) Y - 丁基甜菜碱的酶法羟化。3、化学合成法(1)直接用DL—肉毒碱作原料，利用拆分剂析出左旋肉毒碱。(2)其他各种合成方法，分别以环氧氯丙烷、氯乙酸乙酯、六元醇、丙二酸酐、 (2R) -3-氯-1，2-丙二醇为起始原料，制得左卡尼汀。这些方法反应均较为复杂，步骤繁琐， 导致最终的收率较低，无法满足工业化生产，而且很多反应剧毒试剂氰化钠和氯化汞，催化还原使用的手性催化剂是钌和光学活性吡啶磷配体的络合物都比较昂贵。
技术实现思路
上述现有技术中催化还原具有反应步骤短，产率高的优点，但同事存在着加氢还 原条件要求高，比如需要在高氢压下反应，反应温度较高，且催化剂价格昂贵，在工业化生 产中难以大规模生产，另外生产的产品产率也不高，有些还存在旋光纯度较低的缺点。为了克服上述现有技术的技术缺陷，我们通过多种催化剂的对比试验，发现使用 L-酒石酸修饰Ni-B/Si02作为催化剂，可以有效克服上述缺点。因此，本专利技术的目的在于提供一种通过化学合成法制备左卡尼汀化合物的方法， 以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，应用L-酒石酸修饰Ni-B/Si02作为催化剂，在氢氧化钠 存在条件下，和三甲胺反应生成左卡尼汀。本专利技术的优点在于提供了一种价格较低的催化 齐U，大大提高了左卡尼汀的产率，反应步骤简单，成本明显降低，更加适合于工业化生产。本专利技术解决的技术方案包括一种左卡尼汀化合物的合成方法，合成路线为OOOH OrH OH O^u iU IU U L-TO^m^B/SiQg！ JiNMe3I, ！ CICH2CCH2COC2H5----^ H3C-H2UC2H5 Na0HOCH3ωα ) 其中，(I)为起始原料4-氯乙酰乙酸乙酯；(II)为最终产物左卡尼汀；Me代表甲基。本专利技术提供的左卡尼汀化合物的具体制备步骤为(1)在氢化反应釜中，溶剂存在条件下，向4-氯乙酰乙酸乙酯中加入L-酒 石酸修饰Ni-B/Si02催化剂，调整反应釜各项参数，反应5-6小时，制得无色透明液体 (R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；(2)在氢氧化钠存在条件下，将三甲胺水溶液缓慢滴加到(R)-4-氯-3-羟基-丁 酸乙酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速，滴完后在0-5°C搅拌反应10-15小时，然后升至室温，反应20-24小时，分层，去除有机相，将水相浓缩，加入AmbertliteIR-120树脂，吸附30-60分钟，先用纯化水洗涤树脂，再用10%的氨水洗产品，合并氨水溶液，浓缩，得白色固体左卡 尼汀。优选地，上述所述的方法步骤(1)中溶剂选自乙醇、乙醚、甲醇、异丙醇、乙腈、苯 甲醇中的一种，优选为乙醇。优选地，上述所述的方法步骤(1)中氢化反应釜各项参数为密闭反应釜，以氮气 置换反应釜中的空气，然后通入氢气置换氮气，保持反应釜的压力为10-12kg，反应温度控 制在 50-60°C。优选地，上述所述的方法步骤(1)中氢化反应釜中反应完后放置冷却，将反应混 合物减压浓缩，浓缩物高真空蒸馏，收集70°C (约0.5mmHg)的馏分，得到无色透明液体 (R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。优选地，上述所述的方法步骤(2)中三甲胺向(R) 14-氯-3-羟基-丁酸乙酯中的 滴速控制在4-6ml/min。作为本专利技术一优选实施方案，本专利技术提供的左卡尼汀化合物的制备步骤包括(1)在氢化反应釜中，溶剂存在条件下，向4-氯乙酰乙酸乙酯中加入L-酒石酸修 饰Ni-B/SiOjI化剂，密闭反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后通入氢气置换氮气， 保持反应釜的压力为10-12kg，反应温度控制在50-60°C，反应5-6小时，放置冷却，将反应 混合物减压浓缩，浓缩物高真空蒸馏，收集70°C (约0.5mmHg)的馏分，得到无色透明液体 (R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；(2)在氢氧化钠存在条件下，将三甲胺水溶液在0_5°C缓慢滴加到(R)-4_氯-3-羟 基-丁酸乙酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速4-6ml/min，滴完后在0_5°C搅拌反应10-15 小时，然后升至室温，反应20-24小时，分层，去除有机相，将水相浓缩，加入Ambertlite IR-120树脂，吸附30-60分钟，先用纯化水洗涤树脂，再用10 %的氨水洗产品，合并氨水溶 液，浓缩，得白色固体左卡尼汀。具体实施例方式实施例1 (R) -4-氯-3-羟基_ 丁酸乙酯的合成将165g(lmol)的4_氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下所示的左卡尼汀化合物，　　＊＊＊　　其特征在于以４－氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，应用Ｌ－酒石酸修饰Ｎｉ－Ｂ／ＳｉＯ↓［２］作为催化剂，在氢氧化钠存在条件下，和三甲胺反应生成左卡尼汀，其合成路线为：　　＊＊＊　　其中，（Ⅰ）为起始原料４－氯乙酰乙酸乙酯；　　（Ⅱ）为最终产物左卡尼汀；　　Ｍｅ代表甲基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡建荣，
申请(专利权)人：胡建荣，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]