假单孢菌素酰胺和酯类似物制造技术

本发明专利技术涉及天然或半合成假单孢菌素化合物的天冬氨酸和／或羟基天冬氨酸单元的酸修饰，以及抗真菌活性治疗的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及假单孢菌素(pseudomycin)化合物，特别是酸修饰的半合成假单孢菌素化合物。
技术介绍
假单孢菌素是从丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae，与植物有关的细菌)的液体培养物中分离出的天然产物，并且已表明有抗真菌活性(参见Harrison，L.等人，“假单孢菌素，一族得自丁香假单胞菌的具有广谱抗真菌活性的新肽”J.Gen.Microbiology，137(12)，2857-65(1991)以及美国专利5,576,298和5,837,685)。与以前描述过的得自丁香假单胞菌的抗霉菌剂(例如丁香霉素、丁香毒素和丁香抑制素)不同，假单孢菌素A-C含有羟基天冬氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、脱氢氨基丁酸、赖氨酸和二氨基丁酸。假单胞菌素A、A’、B、B’、C、C’的肽部分相应于具有末端羧基的L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr(4-Cl)，该羧基在N-末端Ser的OH上将大环闭合。这些类似物的区别在于N-酰基侧链，即假单孢菌素A被3，4-二羟基十四烷酰基N-酰化，假单孢菌素A’被3，4-二羟基十五烷酰基N-酰化，假单孢菌素B被3-羟基十四烷酰基N-酰化，假单孢菌素B’被3-羟基十二烷酰基N-酰化，假单孢菌素C被3，4-二羟基十六烷酰基N-酰化，假单孢菌素C’被3-羟基十六烷酰基N-酰化(参见Ballio，A.，等人，“得自丁香假单胞菌的生物活性脂缩肽假单孢菌素，”FEBS Letters，355(1)，96-100，(1994)和Coiro，V.M.，等人，“使用得自NMR数据的几何位距和分子动力学通过计算机模拟确定的丁香假单胞菌MSU16H植物毒性脂缩肽假单孢菌素A的溶液构象，”Eur.J.Biochem.，257(2)，449-456(1998))。已知假单孢菌素具有一些不利的生物作用。例如，当静脉内施用假单孢菌素时，已观察到了其破坏静脉的内皮、破坏组织、炎症、和对宿主组织的局部毒性。因为假单孢菌素具有得以证实的抗真菌活性和相当多未研究的化学特性，所以需要研究这类化合物以找到可用作具有较少不利副作用的抗真菌剂的其它潜在化合物。专利技术概述本专利技术提供了可用作抗真菌剂或者可用于设计抗真菌剂的下述结构所代表的假单孢菌素化合物、及其可药用盐和溶剂化物， 其中R是 其中Ra和Ra′独立地为氢或甲基，或者Ra或Ra′为烷基氨基、与Rb或Rb′一起形成6-元环烷基环、6-元芳环或双键，或者与Rc一起形成6-元芳环；Rb和Rb′独立地为氢、卤素、或甲基，或者Rb或Rb′是氨基、烷基氨基、α-乙酰乙酸酯、甲氧基、或羟基；Rc是氢、羟基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基，或者与Re一起形成6-元芳环或C5-C6环烷基环；Re是氢，或者与Rf一起形成6-元芳环、C5-C14烷氧基取代的6-元芳环、或C5-C14烷基取代的6-元芳环，且Rf是C6-C18烷基、C5-C11烷氧基、或联苯基；R是 其中Rg是氢、或C1-C13烷基，且Rh是C1-C15烷基、C4-C15烷氧基、(C1-C10烷基)苯基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C5-C6环烷基)，其中n＝1或2；或者R是 其中Ri是氢、卤素、或C5-C8烷氧基，且m是1、2或3；R是 其中Rj是C5-C14烷氧基或C5-C14烷基，且p＝0、1或2；R是 其中Rk是C5-C14烷氧基；或者R是-(CH2)-NRm-(C13-C18烷基)，其中Rm是H、-CH3或-C(O)CH3；R1独立地为-NH2或-NHp-Pg，其中p是0或1；R2和R3独立地为-OR2a、或-N(R2b)(R2c)，其中R2a和R2b独立地为氢、C1-C10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、甲基环戊基、环己基等)、卤代烷基(例如CF3CH2-)、羟基(C1-C10)烷基、烷氧基(C1-C10)烷基(例如甲氧基乙基)、烯丙基、C2-C10烯基、氨基(C1-C10)烷基、一-或二烷基氨基(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)烷基(例如苄基)、杂芳基(C1-C10)烷基(例如3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、或环杂烷基(C1-C10)烷基(例如N-四氢-1，4-恶嗪基乙基和N-哌嗪基乙基)，或者R2b是氨基酸烷基酯的羧酸烷基酯残基(例如-CH2CO2CH3、-CH(CO2CH3)CH(CH3)2、-CH(CO2CH3)CH(苯基)、-CH(CO2CH3)CH2OH、-CH(CO2CH3)CH2(对羟基苯基)、-CH(CO2CH3)CH2SH、-CH(CO2CH3)CH2(CH2)3NH2、-CH(CO2CH3)CH2(4-或5-咪唑)、-CH(CO2CH3)CH2CO2CH3、-CH(CO2CH3)CH2CO2NH2等)，且R2c是氢或C1-C6烷基，条件是R2和R3都不是-OH。在另一个本专利技术实施方案中，提供了具有上述结构I的假单孢菌素化合物的前药，其中R2和R3是-OR2a，其中R2a是C1-C3烷基。在另一个本专利技术实施方案中，提供了假单孢菌素化合物的3-酰氨基衍生物，其中该化合物是通过下述步骤制得的(i)提供其中R1是-NH2、且R2和R3都是-OH的具有上述结构I的化合物；(ii)用氨基保护基将在2、4和5位的氨基R1保护；(iii)使用邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐作为偶联剂在3位形成酰胺键；和(iv)除去所述的氨基保护基。除了使用苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐作为偶联剂外，采用上述步骤还可以提供8-酰氨基衍生物。在另一个本专利技术实施方案中，提供了药物制剂，其中包含上述结构I所代表的假单孢菌素化合物和可药用载体。在另一个本专利技术实施方案中，提供了在动物中治疗抗真菌感染的方法，包括给所述动物施用上述假单孢菌素化合物I。定义除非另有说明，本文所用术语“烷基”是指含有1-30个碳原子的通式CnH2n+1烃基。烷基可以是直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、支链烷基(例如异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等)、环状烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基等)、或多环烷基(例如二环庚烷、螺戊烷等)。所述烷基可以被取代或未取代。类似地，烷氧基、烷酰基或烷酸酯的烷基部分具有与上述相同的定义。术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的无环烃。烯基可以呈直链、支链、环状、或多环。烯基可以被取代或未取代。烯氧基、烯酰基或烯酸酯的烯基部分具有与上述相同的定义。术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的无环烃。炔基可以呈直链或支链。炔基可以被取代或未取代。炔氧基、炔酰基或炔酸酯的炔基部分具有与上述相同的定义。术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或稠合环系(例如萘、蒽、菲等)的芳族基团。所述芳基可被取代或未取代。术语“杂芳基”是指在芳环系内含有至少一个杂原子的芳族基团(例如吡咯、吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、苯并呋喃、咪唑、噁嗪、嘧啶、嘌呤、苯并咪唑、喹啉等)。该芳族基团可由单环或稠合环系构成。杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述结构Ⅰ的假单孢菌素化合物、及其可药用盐和溶剂化物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是＊＊＊，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ａ′］独立地为氢或甲基，或者Ｒ↑［ａ］或Ｒ↑［ａ′］为烷基氨基、与Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｂ′］一起形成６－元环烷基 环、６－元芳环或双键、或者与Ｒ↑［ｃ］一起形成６－元芳环；Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｂ′］独立地为氢、卤素、或甲基，或者Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｂ′］是氨基、烷基氨基、α－乙酰乙酸酯、甲氧基、或羟基；Ｒ↑［ｃ］是氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷 氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，或者与Ｒ↑［ｅ］一起形成６－元芳环或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基环；Ｒ↑［ｅ］是氢，或者与Ｒ↑［ｆ］一起形成６－元芳环、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］烷氧基取代的６－元芳环、或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４ ］烷基取代的６－元芳环，且Ｒ↑［ｆ］是Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１８］烷基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］烷氧基；Ｒ是＊＊＊，其中Ｒ↑［ｇ］是氢、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１３］烷基，且Ｒ↑［ｈ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基、Ｃ↓［４ ］－Ｃ↓［１５］烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）苯基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基），其中ｎ＝１或２；或者Ｒ是＊＊＊，其中Ｒ↑［ｉ］是氢、卤素、或Ｃ↓ ［５］－Ｃ↓［８］烷氧基，且ｍ是１、２或３；Ｒ是＊＊＊其中Ｒ↑［ｊ］是Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］烷氧基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］烷基，且ｐ＝０、１或２；Ｒ是＊＊＊其中Ｒ↑［ｋ］是Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］烷氧 基；或者Ｒ是－（ＣＨ↓［２］）－ＮＲ↑［ｍ］－（Ｃ↓［１３］－Ｃ↓［１８］烷基），其中Ｒ↑［ｍ］是Ｈ、－ＣＨ↓［３］或－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１］独立地为－ＮＨ↓［２］或－ＮＨ↓［ｐ］－Ｐｇ，其中ｐ是０或１；Ｒ↑［２］和Ｒ ↑［３］独立地为－ＯＲ↑［２ａ］、或－Ｎ（Ｒ↑［２ｂ］）（Ｒ↑［２ｃ］），其中Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、烷氧基（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［１０］）烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、一－或二烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曙辉，CS加尔卡，SL赫尔曼，JL克尔斯特南斯基，MJ罗德里格茨，孙喜成，AY乌斯亚廷斯基，V瓦苏德范，MJ茨维菲尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]