调节新陈代谢,增殖,分化和细胞程序死亡的含稳定二硫键的六肽和其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及调节新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡机理的合成物，用来治疗多种医学病况，合成物包括氧化型谷胱甘肽基化合物，其具有二硫键，和金属物料，具体地其中金属物料是铂或钯。氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料可以比率３０００∶１存在，较好地以１０００∶１存在。氧化型谷胱甘肽基化合物可以是氧化型谷胱甘肽本身或盐或衍生物。本发明专利技术的一个特点是合成物具有比氧化型谷胱甘肽基化合物本身更稳定的二硫键，显著地增强了合成物的生物－药理学活性，并增加其进行化学修饰产生具有新型治疗作用的新型产物的能力。本文提供了制备合成物的方法，这种方法的优点在于提供高产量高纯度的合成物。还公开了使用本发明专利技术的合成物治疗各种医学病况的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,增殖,分化和细胞程序死亡的含稳定二硫键的六肽和其衍生物的制作方法
本专利技术的领域本专利技术涉及医药，更具体地，涉及药理学，即涉及依据使用在临床实践中，通过对正常和转化细胞的新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡过程的不同影响，来预防和治疗多种病理症状和疾病的肽源的活性代谢物来制备医疗试剂的方法。本专利技术的背景现代药理学工业持续不断地在临床药物中强化实施抗炎性和抗肿瘤化学疗法促使产生了两个医疗-生物学问题对药物试剂产生抗性(耐药性和药理学效力降低)，包括激活MDR-基因系统的情况；产生不需要的吸收作用，首先是，通过改变免疫活性细胞系统和血细胞生成，表现对心脏，肝，肾和神经毒性。产生这些问题的典型原因是广泛服用化学疗法试剂，和由于它们的物理化学性质可能相当有效的，但它们的真正属性对于生物体可能也是异源的单细胞微生物制备的试剂。因此，理论和临床医药研究目前将更多注意力放在天然的主要代谢物上，即，天然确定的，为生理学上重要并适当的过程，触发内源产生和修饰许多生物化学产物链反应的，肽源通常的天然细胞内生物化学因素。已知进行广泛研究的代谢物是，具体地是含硫肽和其衍生物，首先这是硫羟基团。在给定的基团中，三肽“谷胱甘肽”(γ-谷氨酰基-半胱氨酰基-甘氨酸；本文后面称为-GSH)的生物学作用已进行了广泛地研究。谷胱甘肽三肽二聚物，氧化型谷胱甘肽(双-(γ-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸；本文后面称为-GSSG)，其中具有前述分子式的三肽的两个分子通过半光氨酸残基间的共价键结合，也是众所周知的。还发现了GSSG刺激/调节内源产生细胞因子和造血因子(包括集落刺激，即生长因子)的独特性质。而且，以氧化形式外源引入GSSG到生物基质中在药物试剂寿命方面显示的稳定性增强了这些效果。在与以细胞因子对主要信号传导系统和对细胞基因组的总影响，并通过后者确定细胞因子对增殖，分化和细胞程序死亡调节作用为条件的细胞因子相互作用后，在细胞(组织，进而器官)中发展的事件是众所周知的。在国际申请中，当通过在GSSG和另一种化合物之间产生共价键获得后者时，得到一组以含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)衍生物作为起作用原理的药物试剂如其盐，或包括GSSG和其盐的组合的组合物药物；或作为新组合物的衍生物，即新化合物的配方。而且，首先证明所有在GSSG分子二硫结构方面具有不同程度稳定性的技术溶液，可显著有效地在正常条件下诱导细胞因子和造血因子产生，并在病理条件下达到较大程度。并且，由于二硫形式在生物介质中形成了新的药物代谢动力学特点，并具有能诱导产生决定一定范围细胞因子如IL-2的广泛调节作用，而不仅仅是其刺激作用以及再生作用的多种细胞因子和造血因子的特点，GSSG衍生物的药物形式具有较高程度的GSSG分子稳定性。从还原型谷胱甘肽(GSH)前体中获得谷胱甘肽三肽二聚体，即氧化型谷胱甘肽，GSSG的方法是众所周知的。目前有三种氧化还原型谷胱甘肽形式的主要方法。首先，可使用这种温和的氧化剂如空气氧氧化GSH中半胱氨酸的相当不稳定的巯基-SH-基团。然而，在这种情况中反应速度相当低，因此所需产量需要很长的时间(许多天)。使用重金属催化，具体地，使用有毒的铜催化会给获取纯的药物带来明显的问题。在另一种氧化方法中使用更有效的氧化剂如过氧化氢，碘，氰亚铁酸钾等。这些反应通常进行非常快(数十分钟到几个小时)，然而，不利之处是很难控制反应状况，会导致氧化产物如相应酸的衍生物，对产品的显著污染。因此，需要加入额外的，有时是相当消耗劳力的会大大方法成本的提纯过程。另一种氧化方法包括使用气态物质(氮氧化物)，亚砜和其他化合物作为氧化剂，然而，这些氧化剂可能是稀少的并且对于放大是不可接受的。在技术本质上是最接近的，另一种预先知道的获得氧化的谷胱甘肽作为具有稳定二硫键的合成物的方法包括使用过氧化氢作为氧化剂。这种方法在室温下使用过氧化氢等同物在PH约8.0-8.5的水溶液中实施。反应时间为约1小时，产率是90％。主要的杂质(多达10％)是其他氧化产物，其只能通过会大大增加药物成本的昂贵的制备性HPLC分离法除去。本专利技术的概述本专利技术涉及制备具有基于GSSG，即氧化型谷胱甘肽结构类似物，换句话说是基于具有稳定二硫键的六肽的预定性质的新型药物可接受的化合物，以及其药物可接受的衍生物，用来基于调节内源产生细胞因子和造血因子并因此调节正常细胞的新陈代谢，增殖和分化并诱导肿瘤-和/或病毒转化细胞的细胞程序死亡来治疗多种疾病。在申请的专利技术中，包括较好的实施方案的实施例，使用了下列此领域中已接受的术语。一般，“合成物”是指不同化学物种的混合物。“混合物”可以是物理混合物或化学混合物，即，具有包括化学键或静电相互作用的化学相互作用。在一个实施方案中，混合物可通过在溶液中溶解和/或分散不同化学物种，并沉淀或过滤出产物固体制备。在另一个实施方案中，混合物可以是含有不同化学物种，大部分情况中不多于两种的通过配位作用(氢)或弱共价键结合的试剂的均相溶液。“氧化型谷胱甘肽-基化合物”是指具有谷胱甘肽二聚体基本结构的任何化合物，其中二聚体的每个单元包括在其上获得盐的阳离子基团，或与半胱氨酸基团结合的谷氨酸衍生物，或甘氨酸基团的盐衍生物，三肽的每个单元相应地彼此通过半胱氨酸硫原子键合形成硫-硫键(二硫键)。“衍生物”可通过将氧化型谷胱甘肽-基化合物或前体的至少一个反应基团与另一种化学物种反应制备。氧化型谷胱甘肽-基化合物的一个实施例是GSSG·Pt本身，即具有稳定二硫键的六肽。使用在本申请中的“药物可接受的盐”包括使用在身体中对身体没有不需要的有害作用的可接受的任何盐形式的合成衍生物，包括如钠，锂，锌或钒阳离子，即分别为钠盐，锂盐，锌盐或钒盐。使用在本申请中的“药物可接受的组合物”(衍生物)包括合成物，或其衍生物，作为药物可接受的物质，并且可以包括与GSSG·Pt共价结合的一组活性代谢物或其他化学化合物。如这样的衍生物是与苯丙氨酸共价结合的GSSG·Pt或与半胱氨酸共价结合的GSSG·Pt。“新陈代谢”，如使用在本申请中的，包括发生在有生命的生物体内的，在所说的生物体中决定生命功能维持的所有生物化学反应的总体。“增殖”如本申请所使用的，包括由于组成(细胞)要素相同形式(细胞)的繁殖或扩增。“分化”如使用在本申请中的，涉及带有相当简单的功能到较复杂，特异性功能的细胞转化的细胞变化，包括获得或拥有区别于源细胞的性质，如通过组织特异基因表达给定细胞种类所发生的形态上和/或功能上异质性。“细胞程序死亡”如本申请所使用的，包括由细胞外或细胞内信号启动的形态上可区别形式的遗传学上编程性，生理学细胞死亡。“细胞因子”如本申请所使用的，包括由在免疫反应发育，造血作用和不同疾病发病机理中起到重要作用，通过基因激活实施它们的作用，参与调节所有免疫系统事件的不同细胞种类产生的肽源调节化合物。“医疗药物”如本申请所使用的，包括含有本专利技术合成物如GSSG·Pt和衍生物的任何药物形式，其对肿瘤疾病，感染性疾病，血液疾病，免疫疾病，神经退行性变疾病或其他疾病有治疗效果。如本文所使用的，“肿瘤和感染性疾病”，“不同起源的造血作用和免疫抑制”和“其他疾病”意指任何肿瘤或感染性疾病，由红细胞或骨髓细胞抑制或免疫参数功能或量上的减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成物，包括比率为约３０００∶１到约１∶１之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料，其中金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：利昂德安德烈维基科泽赫耶金，安德烈利昂德维基科泽赫耶金，马克鲍里斯维基鲍佐维斯基，
申请(专利权)人：诺维洛斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]