金属-结合性化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供减少由反应性氧类（ＲＯＳ）所致动物损伤的方法。本发明专利技术还提供减少动物体内金属浓度的方法。这些方法包含对该动物给以有效量的金属－结合性化合物，本申请对此有进一步描述。本发明专利技术进一步提供减少由ＲＯＳ所致组织或器官损伤的方法，该组织或器官已从动物体内取出。该方法包含使该组织或器官与含有有效量的本发明专利技术金属－结合性化合物的溶液接触。本发明专利技术进一步提供新颖的金属－结合性化合物、包含该金属－结合性化合物的药物组合物和包含盛放本发明专利技术金属－结合性化合物的容器的试剂盒。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及减少由反应性氧类(ROS)所致分子、细胞和组织损伤的方法。本专利技术还涉及某些化合物，尤其是某些肽和肽衍生物，它们与金属离子、特别是Cu(II)结合。本专利技术化合物与金属离子的结合抑制ROS的生成和/或蓄积，和/或使得ROS所致损伤靶向化合物本身(也就是说，本专利技术化合物可以充当牺牲性抗氧化剂)。背景反应性氧类(ROS)包括自由基(例如超氧化物阴离子和羟基、peroxyl与烷氧基原子团)和非原子团类(例如单线态氧和过氧化氢)。ROS能够导致广泛的细胞和组织损伤，据报道它们在各种疾病和疾患中扮演主要角色。的确，ROS在一百多种疾病和病理条件中都有牵连，据推测ROS可能构成涉及所有人类疾病的共同致病机理。Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)。关于描述ROS、它们的生成、它们导致细胞和组织损伤的机理和它们在大量疾病和障碍中的牵连，例如参见Manso，Rev.Port.Cardiol.，11，997-999(1992)；Florence，Aust.N Z J.Opthalmol.，23，3-7(1992)；Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Knight，Ann.Clin.Lab.Sci.，25，111-121(1995)；Kerr et al.，Heart & Lung，25，200-209(1996)；Roth，Acta Chir.Hung.，36，302-305(1997)。缺血/再灌注是世界上病患和病残的主导原因。心血管缺血在美国是病患和死亡的主导原因，其中肌体向心脏供氧的能力减小了。脑缺血是脑血管意外(中风)的前兆，它在美国是死亡的第三大主导原因。缺血还发生在其他器官(例如肾、肝、肺和肠道)、所采集的器官(例如为移植或研究(例如灌注器官模型)而采集的器官)，以及作为其中有血流中断的手术(例如开心手术和冠脉旁路术)的结果而发生。缺血不必限于一个器官；它也可能是更加泛化的(例如在出血性休克中)。作为缺氧的结果，在缺血期间发生细胞和组织损伤。不过，发生在缺血期间的损伤一般轻于发生在缺血组织和器官的再灌注之后的严重损伤。例如参见Manso，Rev.Port.Cardiol.，11，997-999(1992)；Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Knight，Ann.Clin.Lab.Sci.，25，111-121(1995)；Kerr et al.，Heart & Lung，25，200-209(1996)；Roth，Acta Chir.Hung.，36，302-305(1997)。据报道ROS对由缺血组织和器官的再灌注所导致的严重损伤负责。例如参见Manso，Rev.Port.Cardiol.，11，997-999(1992)；Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Knight，Ann.Clin.Lab.Sci.，25，111-121(1995)；Kerr et al.，Heart & Lung，25，200-209(1996)；Roth，Acta Chir.Hung，36，302-305(1997)。金属离子、主要是过渡金属离子能够导致ROS的产生和蓄积。确切地说，从贮存部位释放的铜和铁离子是继发于损伤的ROS产生的主要原因之一，这些损伤包括缺血/再灌注损伤和由热、冷、创伤、过量运动、毒素、辐射和感染引起的损伤。Roth，Acta Chir.Hung.，36，302-305(1997)。据报道铜和铁离子以及其他过渡金属离子(例如钒和铬离子)催化ROS的产生。例如参见Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Halliwell et al.，Free Radicals In Biology AndMedicine，pages 1-19(Oxford University 1989)；Marx et al.，Biochem.J，236，397-400(1985)；Quinlan et al.，J.PharmaceuticalSci.，81，611-614(1992)。据报道其他过渡金属离子(例如镉、汞和镍离子)和其他金属离子(例如砷和铅离子)耗尽一些天然抗氧化剂防御系统的分子，由此导致ROS的蓄积增加。例如参见Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)。尽管据报道游离铜离子非特异性地与本质上任意蛋白质的氨基结合(Gutteridge et al.，Biochim.Biophys.Acta，759，38-41(1983))，不过与蛋白质结合的铜离子仍然能够导致ROS的产生，后者至少损害与铜离子结合的蛋白质。例如参见Gutteridge et al.，Biochim.Biophys.Acta，759，38-41(1983)；Marxet al.，Biochem.J.，236，397-400(1985)；Quinlan et al.，JPharmaceutical Sci.，81，611-614(1992)。白蛋白已被描绘为细胞外抗氧化剂。例如参见Halliwell andGutteridge，Arch.Biochem.Biophys.，280，1-8(1990)；Das et al.，Methods Enzymol.，233，.601-610(1994)；Stohs，J Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Dunphy et al.，Am.JPhysiol.，276，H1591-H1598(1999))。白蛋白的抗氧化剂特性归因于白蛋白的若干生理功能，包括白蛋白结合金属(特别是铜离子)、结合脂肪酸、结合和转运类固醇、结合和转运胆红素、清除HOCl等能力。例如参见Halliwell and Gutteridge，Arch.Biochem.Biophys.，280，1-8(1990)；Halliwell and Gutteridge，Arch.Biochem.Biophys.，246，501-514(1986)；Stohs，..Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Dunphy et al.，Am.J.Physiol.，276，H 1591-H1598(1999))。白蛋白含有若干金属-结合性部位，其中一个位于N-末端。包括人、鼠和牛血清白蛋白在内的若干白蛋白的N-末端金属-结合性部位对Cu(II)和Ni(II)表现较高的亲和性，人们已经鉴别了参与这些金属离子的高亲和性结合的氨基酸。参见Laussac et al.，Biochem.，23，2832-2838(1984)；Predki et al.，Biochem.J.，287，本文档来自技高网...

【技术保护点】
减少由反应性氧类（ＲＯＳ）所致动物损伤的方法，包含对该动物给以有效量的具有下式的肽： Ｐ↓［１］－Ｐ↓［２］， 其中： Ｐ↓［１］是： Ｘａａ↓［１］ Ｘａａ↓［２］ Ｈｉｓ或 Ｘａａ↓［１］ Ｘａａ↓［２］ Ｈｉｓ Ｘａａ↓［３］； Ｐ↓［２］是（Ｘａａ↓［４］）↓［ｎ］； Ｘａａ↓［１］是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸或α－羟甲基丝氨酸； Ｘａａ↓［２］是甘氨酸、丙氨酸、β－丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸或α－羟甲基丝氨酸； Ｘａａ↓［３］是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或色氨酸； Ｘａａ↓［４］是任意的氨基酸； ｎ是０－１００； 或其生理学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维巴奥，C杰拉尔德柯蒂斯，爱德华劳，纳加拉加KR拉奥，詹姆斯V温克勒，万尼尔M克鲁克，
申请(专利权)人：DMI生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]