1,5-苯并硫氮杂化合物及其用于制备降血脂药制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物（其中各可变基团如说明书中定义）、其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药，以及它们作为回肠胆汁酸转运（ＩＢＡＴ）抑制剂在治疗高脂血症方面的用途。本发明专利技术还描述了它们的制备方法和包含它们的药物组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－苯并硫氮杂化合物及其作为降血脂药的应用的制作方法
本专利技术涉及苯并硫氮杂衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药。这些苯并硫氮杂化合物具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要，并且它们可用于温血动物如人体的治疗方法中。本专利技术还涉及制备所述苯并硫氮杂衍生物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备抑制温血动物如人体中IBAT的药物中的应用。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化病的主要危险因素(例如“冠心病降低危险；全世界的希望”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 999，00，930-938和“糖尿病与心血管病来自美国健康协会的保健专业人员报告书”Grundy S，Benjamin I.，BurkeG.，等；Ciruculation，999，00，34-46)。人们发现干扰肠道回肠中的胆汁酸循环可以降低胆固醇的水平。早先确立的降低胆固醇浓度的疗法包括例如用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗，优选他汀类(stains)如辛伐他汀(simvastatin)和氟伐他汀(fluvastatin)，或者用胆汁酸结合剂如树脂治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺(Cholestyramine)和考来替泊(cholestipol)。最近推荐的一种疗法(“胆汁酸和脂蛋白代谢胆汁酸在后抑制素时代的复活”(Bile Acidsand Lipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids inthe Post Statin Era)Angelin B，Eriksson M，Rudling M；CurrentOpinion on Lipidology，999，0，269-74)涉及用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。来自胃肠道的胆汁酸的再吸收是一种正常的生理过程，主要通过IBAT机制发生在回肠中。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症(例如参见“胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统性药剂的相互作用”(Interaction of bileacids and cholesterol withnonsystemic agents having hypocholesterolaeic properties)，Biochemica et Biophysica Acta，20(994)255-287)。因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可以用于治疗高脂血症。具有这种IBAT抑制活性的化合物已有记载，例如见WO 93/6055，WO94/883，WO 94/884，WO 96/0588，WO 96/08484，WO 96/605，WO 97/33882，WO 98/3882，WO 99/3553，WO 98/40375，WO99/3553，WO 99/64409，WO 99/6440，WO 00/0687，WO 00/47568，WO 00/6568，WO 0/68906，DE 9825804，WO 00/38725，WO00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 0/68906，和EP 0864 582中描述的化合物。本专利技术进一步涉及本专利技术化合物在治疗下列疾病方面的用途脂血失调(dyslipidemic)疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)。另外，这些化合物预期可用于预防和治疗不同的临床病症如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律不齐，血栓形成过多症，血管机能不良，内皮细胞机能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管病，心肌梗塞，心绞痛，外周血管病，心血管组织如心，瓣膜，脉管系统，动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂肪纹，白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，血管内膜增厚(intimitalthickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成，中风和短暂性缺血发作。本专利技术基于这种发现，即某些苯并硫氮杂化合物能够显著地抑制IBAT，这种性质预计对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要。因此，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药 其中Rv和Rw独立地选自氢或C-6烷基；R和R2独立地选自C-6烷基；Rx和Ry独立地选自氢或C-6烷基，或者Rx和Ry之一为氢或C-6烷基，而另一个为氢或C-6烷氧基；Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C-6烷氧基，C-6烷酰基，C-6烷酰氧基，N-(C-6烷基)氨基，N，N-(C-6烷基)2氨基，C-6烷酰基氨基，N-(C-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C-6烷基)2氨基甲酰基，C-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C-6烷氧基羰基，C-6烷氧基羰基氨基，脲基，N’-(C-6烷基)脲基，N-(C-6烷基)脲基，N’，N’-(C-6烷基)2脲基，N’-(C-6烷基)-N-(C-6烷基)脲基，N’，N’-(C-6烷基)2-N-(C-6烷基)脲基，N-(C-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C-6烷基)2氨磺酰基；v为0-5；R4和R5之一为式(IA)的基团 R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C-4烷氧基，C2-4烷酰基，C-4烷酰氧基，N-(C-4烷基)氨基，N，N-(C-4烷基)2氨基，C-4烷酰基氨基，N-(C-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C-4烷基S(O)a，C-4烷氧基羰基，N-(C-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R6取代；D为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C-6烷基，且b为0-2；环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R7为氢，C-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R8的取代基取代；R8为氢或C-4烷基；R9为氢或C-4烷基；R0为氢，C-4烷基，碳环基或杂环基；其中R0任选被一个或多个选自R9的取代基取代；R为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C-6烷基；或者R为式(IB)的基团 其中；X为-N(Rq)-，-N(Rq)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rq为氢或C-4烷基；R2为氢或C-4烷基；R3和R4独立地选自氢，C-4烷基，碳环基，杂环基或R23；其中所述C-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［ｖ］和Ｒ↑［ｗ］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或者Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］之一为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，而另一个为氢或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［ｚ］选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷酰基，Ｃ↓［１－６］烷酰氧基，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基，Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基，其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基，脲基，Ｎ’－（Ｃ↓［１－６］烷基）脲基，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）脲基，Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］脲基，Ｎ’－（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）脲基，Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）脲基，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基和Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基； ｖ为０－５； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］之一为式（ⅠＡ）的基团： ＊＊＊ （ⅠＡ） Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］以及Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－４］炔基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷酰基，Ｃ↓［１－４］烷酰氧基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基，Ｃ↓［１－４］烷酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基甲酰基，其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨磺酰基和Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨磺酰基；其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］以及Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的另一个可任选地在碳上被一个或多个Ｒ↑［１６］取代； Ｄ为－Ｏ－，－Ｎ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：I斯塔克，M达尔斯特伦，D布洛姆贝里，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]