本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其中的变量参数如权利要求１所定义，本发明专利技术还涉及其制备方法及其用作组织蛋白酶Ｓ抑制剂的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
描述半胱氨酸蛋白酶代表了一类肽酶，这类肽酶的特征在于在酶的催化部位存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工相关。然而，半胱氨酸蛋白酶的例如由于表达增加或活化增强而引起的活性异常可能具有病理学后果。在这方面，一些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病状况相关，包括关节炎、肌肉萎缩、炎症、肿瘤侵入、肾小球肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质营养不良和其它疾病。组织蛋白酶S活性的增加有利于许多疾病的病理和/或症状发展。因此，可抑制组织蛋白酶S蛋白酶活性的分子可用作治疗这些疾病的治疗剂。专利技术概述本申请涉及式I化合物 其中 X1和X2都是亚甲基，或X1是亚乙基且X2是键；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2或-CR7＝NR8，其中R5是氢且R6是氢或(C1-4)烷基，或R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成(C3-12)环烯基、杂(C5-12)环烯基、(C6-12)芳基、杂(C6-12)芳基、(C9-12)双环芳基或杂(C8-12)双环芳基，并且R7和R8与和R7和R8相连的原子一起形成杂(C5-12)环烯基、杂(C6-12)芳基或杂(C8-12)双环芳基，其中R3任选被1至5个基团取代，所述基团独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是键或(C1-2)亚烷基，每种情况下的R9均独立地是氢、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基，任选被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代，其中R13是(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基，且每种情况下的R14均独立地是氢或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是键或亚甲基，R15是(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氢或(C1-6)烷基；其中R4任选地还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基团，且当存在于脂肪族部分中时为独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、 -C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基团，其中X6是键或(C1-6)亚烷基，每种情况下的R17均独立地是氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；X3是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团 表示单键或双键；X7表示芳基、杂芳基或NR20R25；n是0、1或2； R20选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R21选自氢、(C1-9)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；R23选自-H、(C1-6)烷基、(C4-6)链烯基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任选被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基和杂(C8-12)-双环芳基(C0-3)烷基；R27是氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其Ｎ－氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；以及这种化合物及其Ｎ－氧化物衍生物、前药衍生物、被保护衍生物、单独的异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物：＊＊＊Ⅰ其中： Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］都是亚甲基，或Ｘ↑［１］是亚乙基且Ｘ↑［２］是键；Ｒ↑［３］是－ＣＲ↑［５］＝ＣＨＲ↑［６］、－ＣＲ↑［５］（ＣＲ↑［６］↓［３］）↓［２］或－ＣＲ↑［７］＝ＮＲ↑［８］，其中Ｒ↑［５］是氢且Ｒ↑［６］是氢或 （Ｃ↓［１－４］）烷基，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与和Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相连的原子一起形成（Ｃ↓［３－１２］）环烯基、杂（Ｃ↓［５－１２］）环烯基、（Ｃ↓［６－１２］）芳基、杂（Ｃ↓［６－１２］）芳基、（Ｃ↓［９－１２］）双环芳基或杂（Ｃ↓［８－１２］）双环芳基，且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与和Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相连的原子一起形成杂（Ｃ↓［５－１２］）环烯基、杂（Ｃ↓［６－１２］）芳基或杂（Ｃ↓［８－１２］）双环芳基，其中Ｒ↑［３］任选被１至５个基团取代，所述取代基独立地选自（Ｃ↓［１－４］）烷基、氰基、卤素、卤代（Ｃ↓［１－４］）烷基、硝基、－Ｘ↑［４］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［９］、－Ｘ↑［４］ＯＲ↑［９］、－Ｘ↑［４］ＳＲ↑［９］、－Ｘ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［９］、－Ｘ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｘ↑［４］Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｘ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］和－Ｘ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］，其中Ｘ↑［４］是键或（Ｃ↓［１－２］）亚烷基，每种情况下的Ｒ↑［９］独立地是氢、（Ｃ↓［１－３］）烷基或卤代（Ｃ↓［１－３］）烷基，且Ｒ↑［１０］是（Ｃ↓［１－３］）烷基或卤代（Ｃ↓［１－３］）烷基；且Ｒ↑［４］是－Ｃ（Ｏ）Ｘ↑［５］Ｒ↑［１１］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｘ↑［５］Ｒ↑［１１］，其中Ｘ↑［５］是键、－Ｏ－或－ＮＲ↑［１２］－，其中Ｒ↑［１２］是氢或（Ｃ ↓［１－６］）烷基，且Ｒ↑［１１］是（ｉ）任选被－ＯＲ↑［１３］、－ＳＲ↑［１３］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M格劳佩，JT帕默，DJ奥尔德斯，S图赖拉特南，
申请(专利权)人：安万特药物公司，AXYS药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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