制备具有端二烯基的环孢素＂A＂类似物的方法技术

本发明专利技术涉及一种新的制备式Ⅰ环孢素Ａ类似物的方法，该方法包括，ａ）用烯丙基金属试剂将保护的环孢素Ａ醛烯丙基化，和ｂ）将步骤ａ）得到的化合物转化为式Ⅰ环孢素Ａ类似物。具体地讲，所述烯丙基试剂为三甲基甲硅烷基－烯丙基硼酸酯或含铝或钛的三甲基甲硅烷基－烯丙基有机金属化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的制备式I环孢素A类似物的方法、用于该方法的中间体及其制备方法 除了1-氨基酸残基上的修饰外，式I环孢素A类似物与环孢素A结构相同。该类似物在WO99/18120和美国临时专利申请号60/346,201中公开。该类似物下称(E)-ISA247。Tetrahedron Letters，第22卷，第29期，第2751-2752页，1981公开本专利技术方法的其中一个名为(E)-1-三甲基甲硅烷基-1-丙烯-3-硼酸频哪醇酯的中间体，和用其进行烯丙基化的方法。Tetrahedron Letters，第36卷，第10期，第1583页，1995公开用酒石酸酯改性的(E)-γ-(三甲基甲硅烷基)烯丙基硼酸酯(boronate)进行烯丙基化的方法。在第一个方面，本专利技术提供一种制备式I环孢素A类似物的方法 该方法包括a-i)使式II化合物 ，其中Pg为保护基团，虚线表示该化合物的其余部分具有与式I化合物相应部分相同的结构，用式III化合物烯丙基化 ，其中R1为氢、C1-8烷基或C3-8环烷基和/或当R1为氢时，其为三聚体；或a-ii)用其中R2为C1-8烷基或C3-8环烷基的式IV化合物将式II化合物烯丙基化； 或a-iii)用式V化合物将式II化合物烯丙基化 或a-iv)用式VI化合物将式II化合物烯丙基化 或a-v)用式VII化合物将式II化合物烯丙基化 或a-vi)用通过包括以下步骤的方法得到的反应混合物将式II化合物烯丙基化；i)使烯丙基三甲基硅烷与丁基锂反应形成三甲基甲硅烷基烯丙基锂；ii)使三甲基甲硅烷基烯丙基锂与硼酸三异丙基酯或硼酸三甲酯反应，然后进行水后处理，或a-vii)用通过三甲基甲硅烷基烯丙基锂与二乙基氯化铝反应得到的反应混合物将式II化合物烯丙基化，或a-viii)用通过三甲基甲硅烷基烯丙基锂与四异丙醇钛或三异丙氧基氯化钛反应得到的反应混合物将式II化合物烯丙基化，形成式XI化合物； 其中Pg定义同上；和b)使式XI化合物转化为式I环孢素A类似物。在第二方面，本专利技术提供用于上述方法的中间体。在第三方面，本专利技术提供制备这些中间体的方法。另外，在定义同上的方法中，优选以下方法(ii)方法(i)，其中步骤b)通过以下过程进行b-i)在酸性条件下将式XI化合物转化为式XII化合物 其中Pg定义同(i)；和b-ii)将式XII化合物的PgO基团转化为羟基。(iii)方法(i)或(ii)，其中Pg为乙酰基。(iv)方法(iii)，其中步骤a-i)、a-ii)或a-vi)在酒石酸酯的存在下进行。(v)方法(iii)，其中步骤a-i)、a-ii)或a-vi)在二氯甲烷或甲苯中进行。(vi)方法(iii)，其中步骤a-iii)在BF3.Et2O、甲酸、乙酸或酒石酸酯的存在下进行。(vii)方法(vi)，其中步骤a-iii)在水/二氯甲烷或水/甲苯中进行。(viii)方法(vi)，其中步骤a-iii)和b-i)在二氯甲烷或四氢呋喃中、BF3.Et2O存在下进行。(ix)方法(vi)，其中步骤a-iii)在乙酸和/或甲酸中进行或在乙酸和/或甲酸与一种或两种选自二氯甲烷和四氢呋喃的共溶剂的混合物中进行。(x)方法(ix)，其中步骤a-iii)在乙酸中进行，步骤b-i)通过向该反应混合物加入甲酸进行。(xi)方法(ix)，其中步骤a-iii)和b-i)在甲酸或乙酸/甲酸中进行。(xii)方法(i)或(ii)，其中步骤a-iv)在水/二氯甲烷或水/甲苯中进行。(xiii)方法(iii)，其中步骤a-iv)和b-I)在二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中、BF3.Et2O存在下进行。(xiv)方法(iii)，其中步骤a-v)在BF3.Et2O存在下进行。(xv)方法(xiv)，其中步骤a-v)和b-i)在二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中、BF3.Et2O存在下进行。(xvi)方法(iii)，其中步骤a-v)在甲酸或乙酸存在下进行。(xvii)方法(xvi)，其中步骤a-v)和b-i)在甲酸或乙酸/甲酸中进行。(xviii)方法(xvii)，其中步骤a-v)和b-i)在乙酸/甲酸和选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的共溶剂的混合物中进行。(xix)方法(xviii)，其中共溶剂为乙酸异丙酯。(xx)方法(xvi)，其中步骤a-v)在乙酸中进行，步骤b-i)通过向反应混合物加入甲酸进行。(xxi)方法(iii)，其中步骤a-vii)通过用三甲基甲硅烷基烯丙基锂和二乙基氯化铝反应制备的反应混合物将式II化合物烯丙基化进行。(xxii)方法(iii)，其中步骤a-viii)通过用三甲基甲硅烷基烯丙基锂和四异丙醇钛或三异丙氧基氯化钛反应制备的反应混合物将式II化合物烯丙基化进行。本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有如下含义本文中使用的″Ca-b烷基″表示含a至b个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如″C1-8烷基″表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。″C3-8环烷基″指具有3至8个环碳的饱和单价环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。″保护基团″指当与掩蔽分子的活性基团连接时，减少或防止其反应性的一组原子。保护基团的实例可在T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第2版1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)中查到。在本文提供的结构式中，虚线键 表示取代基在纸平面的下方，楔形键 表示取代基在纸平面的上方。除另有说明外，用于本说明书和权利要求书的以下缩写具有如下含义MTBE 甲基叔丁基醚THF 四氢呋喃DCM 二氯甲烷DMSO 二甲亚砜HMPA 六甲基磷酰胺TMEDA 四甲基乙二胺TMS 四甲基硅烷TMS- 三甲基甲硅烷基Et乙基Me甲基iPr 异丙基Bu丁基Ac乙酰基RT室温HPLC 高效液相色谱MS质谱TLC 薄层层析NMR 核磁共振波谱2D-COSY 2-维相关光谱2D-TOCSY 2-维全相关光谱HSQC 异核单量子相关Cryst.结晶Cpd 化合物min. 分钟h 小时用于本专利技术方法的原料和试剂可向商品供应商例如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，Califoria，USA)，Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box6496，Columbia，SC92960)，Bionet Research Ltd.，(Cornwall PL32 9QZ，UK)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)，Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，MontluconCedex，France)，Fluka本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ环孢素Ａ类似物的方法＊＊＊Ⅰ所述方法包括：ａ－ｉ）使式Ⅱ化合物＊＊＊Ⅱ，其中Ｐｇ为保护基团，且虚线表示该化合物的其余部分具有与式Ⅰ化合物相应部分相同的结构，用式Ⅲ化合物烯丙 基化＊＊＊Ⅲ，其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基和／或当Ｒ↑［１］为氢时，式Ⅲ化合物为三聚体：或ａ－ｉｉ）用其中Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基的式Ⅳ化合物将 式Ⅱ化合物烯丙基化；＊＊＊Ⅳ或ａ－ｉｉｉ）用式Ⅴ化合物将式Ⅱ化合物烯丙基化＊＊＊Ⅴ或ａ－ｉｖ）用式Ⅵ化合物将式Ⅱ化合物烯丙基化＊＊＊Ⅵ或ａ－ｖ）用式Ⅶ化合物 将式Ⅱ化合物烯丙基化＊＊＊Ⅶ或ａ－ｖｉ）用通过包含以下步骤的方法得到的反应混合物将式Ⅱ化合物烯丙基化；ｉ）使烯丙基三甲基硅烷与丁基锂反应形成三甲基甲硅烷基烯丙基锂；ｉｉ）使三甲基甲硅烷基烯丙基锂与 硼酸三异丙基酯或硼酸三甲酯反应，然后进行水后处理，或ａ－ｖｉｉ）用通过三甲基甲硅烷基烯丙基锂与二乙基氯化铝反应得到的反应混合物将式Ⅱ化合物烯丙基化，或ａ－ｖｉｉｉ）用通过三甲基甲硅烷基烯丙基锂与四异丙醇钛或三 异丙氧基氯化钛反应得到的反应混合物将式Ⅱ化合物烯丙基化，形成式Ⅺ化合物；＊＊＊Ⅺ其中Ｐｇ定义同上；和ｂ）将式Ⅺ化合物转化为式Ⅰ环孢素Ａ类似物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM亚当，M阿贝尔，S雅亚拉曼，
申请(专利权)人：伊索技术公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]