同种排斥反应的特异性抑制制造技术

本发明专利技术提供特异性抑制对同种抗原的细胞和体液免疫应答的方法和组合物，因此可用于延长同种异体移植物的存活和治疗移植受体内的移植物抗宿主疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及免疫抑制治疗，更具体地，涉及用于改善移植后果的方法和组合物，其通过特异地抑制对供体器官、组织和细胞的受体内的供体抗原或宿主抗原的免疫应答。
技术介绍
同种器官、组织和细胞的移植对广泛的退变性疾病和恶性疾病治疗已经变得越来越重要。但是，这类同种异体移植物的使用受到由供体和受体间抗原的不同引起的移植物排斥反应和/或移植物抗宿主疾病(GVHD)的限制，所述疾病最初有主要组织相容性复合物(“MHC”)的抗原参与。因此非淋巴的供体组织和固体器官的成功移植依赖于防止宿主对供体抗原的免疫应答。相反地，在供体淋巴细胞和淋巴组织的移植例如骨髓移植(“BMT”)过程中，为避免GVHD，预防供体抗宿主细胞和组织的免疫应答是必需的。同种反应性T细胞的激发可以通过供体MHC分子促进的直接同种识别途径，和通过间接的同种识别途径，其中由受体抗原呈递细胞(APC)在自身MHC的参与下对供体抗原进行加工和呈递。Heeger，Am J.Transpl.3525-533(2003).Both CD4+ helper T cells as well as CD8+ cytotoxic Tcells(CTL)play important roles in the alloantigen immune response。CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒T细胞(CTL)在同种抗原免疫应答中起重要作用。直接和间接激活的CD4+T细胞有助于同种抗体的产生和提供诱导CD8+CTL所需的信号，这两者都能损伤移植物。Id.鉴于它们在介导对同种抗原的免疫应答的细胞和体液成分中的重要作用，一些评论家认为对同种排斥反应必需的是CD4+T辅助细胞而不是CD8+CTL。Krieger eta/.，J.Exp.Med.1842013-2018(1996)。在任何情况下，任何直接抗同种排斥反应的免疫抑制策略的成功依靠其抑制两种T细胞亚群具体是CD4+T细胞活性的能力。目前的治疗方案使用对宿主免疫系统的全面免疫抑制以削弱两类T细胞的活性。大多数治疗方案包括在移植时的全面诱导相，一般包括使用强的T细胞耗竭剂，例如抗-CD3抗体(例如，OKT3)或抗-胸腺细胞球蛋白并联合高剂量类固醇，随后在受体生命中长期给予普通免疫抑制剂例如环孢霉素(cyclosporin)A(CsA)，他克莫司(tacrolimus)(FK-506)，西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(Rapamycin))，硫唑嘌呤(Imuran))和mycophenylatemofetil(CellCeptO)。通过持续抑制受体的一般免疫应答，能够增强移植物的存活。这种普通免疫抑制方法的全面性需要受体和他们的临床医生在该受体整个生存时间里持续且平衡的作用，目的是达到足够的免疫抑制以防止移植排斥，但又不致过分而因偶然的感染严重影响受体健康。不幸的是，即使免疫抑制的正确平衡也增加受体感染的风险，并且加上病毒感染和持续T细胞抑制可导致移植受体特有的多种血液学恶性疾病，诸如移植后淋巴增生异常((PTLD)。明显地，非常需要避免对受体免疫系统全面抑制的更特异的免疫抑制手段。在经济上和生理上两方面，目前治疗方法的长期性是另外一个主要问题。维持免疫抑制治疗的年花费可以达到$10,000之多。更重要地，目前用于维持治疗的所有免疫抑制剂都有明显的毒副作用，其使它们的长期应用变复杂。例如，目前用于维持免疫抑制的两种主要药物，CsA和FK506，与随时间的明显的肾脏毒性有关。矛盾的是，在某些情况下，移植受体的长期免疫抑制在几年后由于维持治疗导致受体肾脏破坏，致使需要另外的器官移植。明显地，也非常需要免疫抑制手段，其减少或更理想地免去长期给予这些类型普通免疫抑制剂的需要。因此，在移植免疫生物学里主要的未满足的需要是开发专门控制对同种抗原反应的更特异的免疫抑制手段。理想地，这些手段可以抑制同种排斥反应而不需要连续的普通药物免疫抑制和随之而来的并发症和花费。达到对这种同种抗原的特异免疫耐受可以改善移植物的寿命和受体的生存质量，并且同时明显改善移植治疗的费用影响。本专利技术达到了这些此前难以达到的目的。相关文献概述已知当已经通过其T细胞受体复合物接受信号的CTL也通过其MHCI类分子的α3结构域接受信号时，MHC I类限制性T细胞(例如CD8+CTL)的活化可以被抑制。这种所谓的否决(veto)信号可以被刺激物或“否决”细胞表达的CD8分子传递。Sambhara and Miller，Science 2521424-1427(1991)。引起的免疫抑制既是抗原特异的也是MHC限制的，并且是由于反应性CTL单向识别否决细胞的结果，而反之不然。Rammensee etal.，Eur.J.ImmunoL 12930-934(1982)；Fink eta/.，J.Exp.Med.157141-154(1983)；Rammenseeet al.，J.ImmunoL 132668-672(1984)。由于否决活性与CD8α(alpha)链的存在相联系，因此如果CD8的表达被删除则否决功能丧失，当CD8α链表达时否决功能建立。Hambor et al.，J.Immunol.1451646-1652(1990)；Hambor etal.，Intem.Immunol.28856-8879(1990)；Kaplanet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA868512-8515(1989)。已经提出了多种策略来开发抗原特异的抑制方法以减轻不希望的细胞毒T细胞应答。一种这样的策略包括使用多肽偶联物将CD8或其功能结构域共价连接于指导CD8对特异靶细胞的否决活性的第二配体。参见例如美国专利第5,242,687，5,601,828和5,623,056号。或者，已经研究了杂合抗体分子，其具有对结合于CD8α链细胞外结构域的MHC I类分子特异的单克隆抗体结合位点。Qi etal.，J.Exp.Med.1831973-1980(1996)。但是这种分子有几个缺陷，而且还没有发现真正的临床效用。最近，国际PCT公开号WO 02/102852描述了使用可溶性C8 α-链变体的CTL的抑制，其中该变体具有设计来提高对MHC I类分子亲和性的氨基酸修饰。明显地，与前述的领域一致，其说明提出的CD8α组合物是对MHC I类分子特异的，并且因此希望仅抑制CD8+CTL的应答。Id.27页。进一步显示在包括细胞和体液免疫应答的其他因素例如，MHC II类限制性T细胞如CD4+T细胞的情况下，与其他免疫抑制剂的联合是需要的。Id.28页。专利技术概述本专利技术以以下意外发现为基础靶向的CD8α表达介导的否决效应可以有效并特异地抑制反应性CD4+T细胞(MHC II类限制的)和CD8+T细胞(MHC I类限制的)，并结果致使抗同种抗原的免疫应答中细胞和体液成分都因此被抑制。因此，使用这里描述的组合物和方法，人们可以选择性地抑制针对或者供体或者宿主抗原的同种排斥作用而不需要长期给予普通免疫抑制剂，有效地达到对供体组织，器官和/或细胞的特异的免疫耐受。按照专利技术，为了延长同种异体移植物的存活和保护移植受体的健康，依靠同种异体移植物的性质，提供特异性抑制对本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于特异性抑制宿主对靶细胞特异性抗原的免疫应答的方法，其包括将表达该抗原的靶细胞与编码包括ＣＤ８α链的ＣＤ８多肽的表达载体接触，其中该ＣＤ８多肽由该靶细胞表达，并因此宿主抗该靶细胞的免疫应答被特异性抑制。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐岩，张向华，葆拉J科尼格斯伯格，
申请(专利权)人：伊索格尼斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]