一种4‑卤素‑1H‑咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑卤素‑1H‑咪唑的制备方法，包括如下步骤：(1)以咪唑和卤素单质为原料，在碱性条件下60‑100℃反应，反应结束后过滤，所得滤饼为4‑卤素‑1H‑咪唑粗品；(2)4‑卤素‑1H‑咪唑粗品与还原剂进行还原反应，反应结束，冷却，过滤，滤饼经萃取、减压浓缩后得4‑卤素‑1H‑咪唑纯品。本发明专利技术工艺简单，反应收率高，成本低，零污染，没有废液排放。

A preparation method of 4 halogen 1H imidazole

The invention discloses a preparation method of 4 halogen 1H imidazole, which comprises the following steps: (1) with imidazole and halogen elements as the raw materials, in alkaline conditions, 60 reacting at 100 DEG C, reaction after filtration, the filter cake is 4 halogen 1H imidazole crude (2; 4) halogen 1H imidazole crude and reducing agent for reduction reaction, the end of the reaction, cooling, filtration, filter cake by extraction, vacuum concentration after 4 halogen 1H pure imidazole. The invention has the advantages of simple process, high reaction yield, low cost, zero pollution and no waste liquid discharge.

【技术实现步骤摘要】
一种4-卤素-1H-咪唑的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种4-卤素-1H-咪唑的制备方法。
技术介绍
咪唑基是生物配体中的一个重要组成部分，许许多多药物都含有这一合成切块。而4-卤素(溴或碘)-1H-咪唑做为一种非常基础和常见的医药中间体，通过Suzuki反应，广泛应用于咪唑基的引入，因此每年的需求量非常大(百吨级)。传统的4-卤素(溴或碘)-1H-咪唑合成技术主要有以下三种：(1)以咪唑，ICl(BrCl)/KCl(KBr)反应获得4-卤素(溴或碘)-1H-咪唑。但是其中ICl(BrCl)为很强的致癌物，对环境不友好。且为不常见工业原料，经济效益不高，无法做到产业化放大(2)以3，4，5-三碘(溴)咪唑和亚硫酸钠反应获得4-卤素(溴或碘)-1H-咪唑。此反应的原子经济性极差，且反应时间长，收率低；(3)以4，5-二碘(溴)咪唑和亚硫酸钠反应获得4-卤素(溴或碘)-1H-咪唑，此反应收率较高，但4，5-二碘(溴)咪唑是由较大量的碘(溴)和咪唑反应生成，同样存在原子经济性不高的缺点。综上，但目前市面的制备方案普遍存在原子经济性差，不易放大操作，成本高等缺点，导致其价格也一直居高不下(市场价均为250-300万/吨)。传统工艺不但普遍存在原子经济性差，卤素利用率低的缺点外，其废液排放是个更加令人头疼的问题。高浓度含碘(溴)废液处理起来非常麻烦，直接排放又是污染极大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述问题，提供一种4-卤素-1H-咪唑的制备方法，工艺简单，反应收率高，成本低，最关键是零污染，没有废液排放。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种4-卤素-1H-咪唑的制备方法，所述卤素为碘或溴，制备方法包括如下步骤：(1)4-卤素-1H-咪唑粗品的制备：以咪唑和卤素单质为原料，在碱性条件下60-100℃反应，反应结束后过滤，所得滤饼为4-卤素-1H-咪唑粗品；(2)还原反应：4-卤素-1H-咪唑粗品与还原剂进行还原反应，反应结束，冷却，过滤，滤饼经萃取、减压浓缩后得4-卤素-1H-咪唑纯品。考虑到第一步反应不可避免会生产双卤和三卤取代咪唑，大大降低效率，本专利技术优化了投料量的配比，使得没有三卤取代咪唑的产生，二卤取代咪唑也非常少，这样基本在第一步就可以得到高收率的4-卤素(溴、碘)-1H-咪唑。但由于这样的状况不好纯化，因此本专利技术又在第二步优化溶剂和投料配比，使得第二步以近乎当量的收率完成还原，控制温度使得过度还原和偶联的产物基本没有出现。除此之外，本专利技术提供的工艺和传统工艺不一样之处在于我们无需大量使用KBr/KI(占工艺成本的30-40％)，只需在初次少量作为催化剂使用之后将母液回收循环使用(因为反应过程中产生大量的KBr/KI)，因此废液可以循环往复的利用，循环的次数越多，其浓度越大，对反应越有利，这样不仅解决的废液排放问题，更是将成本节约了40-50％，大大提高了生产的效率，且批次越多，成本越低。作为优选，步骤(1)中，咪唑：卤素的摩尔比＝1:0.5-2.5。作为优选，步骤(1)中，提供碱性条件的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或几种。作为优选，咪唑：碱性物质的摩尔比＝1:0.5-2.5。作为优选，步骤(1)反应使用的溶剂为甲苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，溶剂：咪唑的比＝6-10mL:1g。更为优选，步骤(1)反应，咪唑：卤素的摩尔比＝1：1-1.5，所用的碱性物质为氢氧化钾，所用的溶剂为甲醇：THF：水＝3：1：5体积比的混合溶剂。更进一步地，步骤(1)反应，咪唑：卤素的摩尔比＝1：1-1.2，所用的碱性物质为氢氧化钾，所用的溶剂为水。作为优选，收集步骤(1)过滤所得滤液作为下一次步骤(1)反应的溶剂使用。随着生产的连续进行，所得滤液能够逐渐替换溶剂使用，直至完全替换。作为优选，步骤(2)中，所述还原剂：咪唑的摩尔比＝0.5-2:1，所述还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的一种或几种。作为优选，步骤(2)还原反应温度为60-120℃，反应时间为5-6小时。作为优选，收集步骤(2)过滤所得滤液作为下一次步骤(2)反应的溶剂使用。随着生产的连续进行，所得滤液能够逐渐替换溶剂使用，直至完全替换。作为优选，步骤(2)还原反应所使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。进一步地，步骤(2)还原剂为硫代硫酸钠，所用溶剂为乙醇，乙醇：咪唑的比＝6-10mL:1g，反应温度为60-90℃,反应时间为5-6小时。进一步地，步骤(2)还原剂为硫代硫酸钠，所用溶剂为异丙醇，异丙醇：咪唑的比＝6-10mL:1g，反应温度为60-90℃,反应时间为5-6小时。进一步地，步骤(2)还原剂为硫代硫酸钠，所用溶剂为乙醇-水(1-4:1体积比混合物)，溶剂：咪唑的比＝6-10mL:1g，反应温度为60-90℃，反应时间为5-6小时。进一步地，步骤(2)还原剂为硫代硫酸钠，所用溶剂为水，水：咪唑的比＝6-10mL:1g，反应温度为60-100℃，反应时间为5-6小时。本专利技术的有益效果是：工艺简单，反应收率高，成本低，零污染，没有废液排放。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。本专利技术中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。本专利技术的工艺路线：实施例1：(1)反应釜中加入水150kg，前一批次滤液100kg(滤液全部回收使用，所以没有排放)，咪唑39kg，氢氧化钾58.5kg，分批次加入碘120kg，加毕，中控至原料消失，反应温度控制在80-90℃。加入浓盐酸将pH调节到7左右，大量固体析出(大部分为4-碘-1H-咪唑和少许双碘取代咪唑)。过滤后滤饼(78kg，收率86％)可以直接投入下一步反应，滤液作为溶剂直接在下一批次中使用(无污水排放)。(2)反应釜中加入上一步产物(4-碘-1H-咪唑和少许双碘取代咪唑，78kg)，加入异丙醇60kg和水240kg，加入亚硫酸钠67.5kg，回流反应至原料消失。冷却后过滤(滤液作为溶剂在下一批次中使用，无排放)，萃取(采用乙酸乙酯萃取)、减压浓缩得到化合物4-碘-1H-咪唑(38kg，纯度经过高效液相鉴定为99.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.17(s,1H)。实施例2：(1)反应釜中加入水50kg，前一批次滤液40kg(滤液全部回收使用，所以没有排放)，咪唑13kg，氢氧化钾19.5kg，分批次加入碘40kg，加毕，中控至原料消失，反应温度控制在80-90℃。加入浓盐酸将pH调节到7左右，大量固体析出(大部分为4-碘-1H-咪唑和少许双碘取代咪唑)。过滤后滤饼(27.5kg，收率88％)可以直接投入下一步反应，滤液作为溶剂直接在下一批次中使用(无污水排放)。(2)反应釜中加入上一步产物(4-碘-1H-咪唑和少许双碘取代咪唑，(27.5kg)，加入异丙醇21kg和水84kg，加入亚硫酸钠24.5kg，回流反应至原料消失。冷却后过滤(滤液作为溶剂在下一批次中使用，无排放)，萃取(乙酸乙酯萃取)、减本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑卤素‑1H‑咪唑的制备方法，所述卤素为碘或溴，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)4‑卤素‑1H‑咪唑粗品的制备：以咪唑和卤素单质为原料，在碱性条件下60‑100℃反应，反应结束后过滤，所得滤饼为4‑卤素‑1H‑咪唑粗品；(2)还原反应：4‑卤素‑1H‑咪唑粗品与还原剂进行还原反应，反应结束，冷却，过滤，滤饼经萃取、减压浓缩后得4‑卤素‑1H‑咪唑纯品。

【技术特征摘要】
1.一种4-卤素-1H-咪唑的制备方法，所述卤素为碘或溴，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)4-卤素-1H-咪唑粗品的制备：以咪唑和卤素单质为原料，在碱性条件下60-100℃反应，反应结束后过滤，所得滤饼为4-卤素-1H-咪唑粗品；(2)还原反应：4-卤素-1H-咪唑粗品与还原剂进行还原反应，反应结束，冷却，过滤，滤饼经萃取、减压浓缩后得4-卤素-1H-咪唑纯品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，咪唑：卤素的摩尔比＝1:0.5-2.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，提供碱性条件的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，咪唑：碱性物质的摩尔比＝1:0.5-2.5。5.根据权利要求1所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宝，吴彦，李传斌，
申请(专利权)人：杭州励德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33