抗雄激素的[3, 2-C]吡唑基和[3, 2-d]三唑基类甾醇制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示［３，２－Ｃ］吡唑基和［３，２－ｄ］三唑基类甾醇，其制备方法，含有通式Ⅰ类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用，式Ⅰ中Ｏ＆各符号定义详见说明书。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式Ⅰ的〔3，2-C〕吡唑基和〔3，2-d〕三唑基类甾醇 式中X表示CH基团或一个氮原子，R1表示一个烷基磺酰基R-SO2-，而且，当X为CH基团时，R1还为一个酰基R-CO-，其中R总是代表一个有1至3个碳原子的烷基， 为一个C-C单键或双键，R4表示一个氢原子或在C4-C5为单键时表示一个α-或β-固定的甲基，R6和R6′各为一个氢原子或共为一个6，6-亚甲基或亚乙基，R7表示一个氢原子或当R6和R6′各为氢原子时另为一个有1至4个碳原子的饱和或不饱和α-或β-烷基，或者R6和R7表示一个6α，7α-或6β，7β-亚甲基或者在碳原子6和7之间为一个附加键，以及R6为一个氢原子，R11为一个氢、氟或氯原子，R11′为一个氢原子，或者R11和R11′共为一个亚甲基，R15和R16各为一个氢原子， 为一个C-C双键、一个15α，16α-或15β，16β-亚甲基，或者当R6和R6′共为一个6，6-亚乙基，6，6-亚甲基，或R7为有1至4个碳原子的烷基或X为一个氮原子时，另为一个C-C单键，以及R17表示一个氢原子、一个有1至4个碳原子的烷基、一个乙烯基、E-或Z-卤代乙烯基(卤素F、Cl、Br、I)、烯丙基、乙炔基、溴代乙炔基、氯代乙炔基或丙炔基，本专利技术还涉及其制备方法，含有通式Ⅰ的类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用。本专利技术优选下列化合物1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑-〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。EP0207375A1已经公开了Stanozolol类(Stanozolol＝17α-甲基-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇)的类甾醇〔3，2-C〕吡唑。那里述及5α-H-或4-烯系列的雄甾烷，它具有一个缩合在类甾醇的A-环上并在N-1位取代的吡唑环。这些化合物具有抗雄激素性质，并在周边上是选择性有效的。作为特别优选的化合物，EP0207375A1中提到了17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇和17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。在古典的抗雄激素试验中，这两种化合物对切除睾丸的、置换丙酸睾丸甾酮的老鼠(剂量0.1mg/动物/天)而言，在用3mg/动物/天抗雄激素药处理7天后(皮下)，仅仅显示了乙酸环孕酮〔17α-乙酸基-6-氯-12，2α-亚甲基-4，6-孕烷二烯-3，20-二酮〕抗雄激素能力的大约30%，后者现为标准的抗雄激素药物(Friedmund Neumann，Rudolf Wiechert，乙酸环孕酮的历史，在药品开发中的不寻常途径，MPS医药研究协会，e.v.Mainz，Mainz 1984)。在EP0207375A1描述最多的、抗雄激素性与乙酸环孕酮相当的抗雄激素药是4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，但由于其中的作用而提高了在血清中的睾甾酮反射镜作用(通过反馈对抗调节)，从而不具有周边选择性。为了检验周边选择性，在对老鼠皮下注射10mg药物后24小时测定睾甾酮不具有对抗调节作用评为有周边选择性。因此，本专利技术的任务是提出有效性与乙酸环孕酮相当的化合物，但不象其那样影响脑丘下部一垂体系统，也就是说要寻找仅仅周边选择性有效的化合物，它不通过中心控制的对抗调节引起雄激素有效物质的倾出。且已发现，通式Ⅰ的化合物为具有所需周边选择性的出人意料的抗雄激素药，它几乎具备了乙酸环孕酮的效力。表1表示本专利技术化合物(A)1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;(B)6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ｉ的［３．２－Ｃ］吡唑和［３，２－ｄ］三唑类甾醇，＊＊＊，（Ⅰ），式中Ｘ表示ＣＨ基团或一个氮原子，Ｒ↑［１］表示一个烷基磺酰基Ｒ－ＳＯ↓［２］－，且当Ｘ为ＣＨ基团时还表示一个酰基Ｒ－ＣＯ，其中Ｒ总是代表有１至３个碳原子的 烷基，＊＊＊为一个Ｃ－Ｃ单键或双键，Ｒ↑［４］表示一个氢原子，或在Ｃ↓［４］－Ｃ↓［５］为单键时表示一个α－或β－固定的甲基基团，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［６］＇各为一个氢原子或共同为一个６，６－亚甲基或亚乙基，Ｒ↑［７］表示一个氢原子 ，或当Ｒ↑［６］或Ｒ↑［６］＇各为氢原子时另为一个有１至４个碳原子的饱和或不饱和α－或β－烷基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］表示一个６ａ，７ａ－或６β，７β－亚甲基或者在碳原子６和７之间为一个附加键，以及Ｒ↑［６］为一个氢原子，Ｒ↑［ １１］为一个氢、氟或氯原子，Ｒ↑［１１］＇为一个氢原子或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１１］＇共为一个亚甲基，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各为一个氢原子，＊＊＊为一个Ｃ－Ｃ双键、一个１５α，１６α－或１５β，１６β－亚甲基，或者当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［ ６］＇共为一个有１至４个碳原子的烷基或Ｘ为一个氮原子时，另为一个Ｃ－Ｃ单键，以及Ｒ↑［１７］表示一个氢原子、一个有１至４个碳原子的烷基、一个乙烯基、Ｅ－或Ｚ－卤代乙烯基［卤素Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ）、烯丙基、乙炔基、溴乙炔基、氯乙炔基或 丙炔基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H赫曼斯特，D比特勒，H米纳，U哈比尼特，KH弗里茨曼尔，Y尼施诺，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]