本发明专利技术涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和／或降低血管渗透性作用的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括给予ＺＤ６４７４并联合雄激素剥夺；涉及含ＺＤ６４７４和抗雄激素剂的药用组合物；涉及在通过治疗人或动物机体的治疗方法中使用的、含ＺＤ６４７４和抗雄激素剂的联合产品；涉及含ＺＤ６４７４和抗雄激素剂的药剂盒；涉及ＺＤ６４７４和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和／或降低血管渗透性作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括给予ZD6474并联合雄激素剥夺；涉及含ZD6474和抗雄激素剂的药用组合物；涉及在通过治疗人或动物机体的治疗方法中使用的、含ZD6474和抗雄激素剂的联合产品；涉及含ZD6474和抗雄激素剂的药剂盒；涉及ZD6474和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。正常的血管发生在包括胚胎发育、创伤愈合和女性生育功能的几个组成的多个过程中起重要作用。不合需要的或病理性血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的疾病状态相关联(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管渗透性的改变考虑在正常的和病理生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。已经鉴定了具有体外促进内皮细胞生长活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体表达的限制，VEGF的生长因子活性相比于FGFs而言，相对特异性地针对内皮细胞。近期的证据指出，VEGF是正常和病理性血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激因子。通过以抗体将VEGF阻隔(sequestration)而对VEGF作用的拮抗作用，导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在细胞跨细胞质膜的生化信息的传导中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外的配体结合域通过在细胞质膜中的片段连接细胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体与受体结合产生对受体-关联的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和细胞内其它分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化开启了导致多种细胞反应的信号级联。迄今为止，已鉴定由氨基酸同源序列定义的至少十九个不同的RTK亚家族。这些亚家族中之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入域的受体，KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一个fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-4组成。这些亚家族中的与RTKs、Flt-1和KDR有关的两个已经显示与VEGF结合具有高亲和力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化相关联。VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)的关键刺激因子。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，产生使血管发芽的显型，随后使细胞组织形成毛细血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme蛋白质，49138-162，1996.)。另外，VEGF诱发显著的血管渗透(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促使病理性血管发生特征的高通透的、不成熟的血管网络形成。已经显示，仅激活KDR足以促进所有的对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和生存，并且引起血管渗透(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物在国际专利申请公布号WO 98/13354和WO 01/32651中描述。在WO 98/13354和WO 01/32651中，化合物被描述为具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性同时具有某种抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)活性。ZD6474为4-(4-溴代-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 ZD6474在WO 98/13354的宽泛的一般公开的范围之内，并且在WO 01/32651中被作为例子。ZD6474是潜在的VEGF RTK抑制剂并且也具有某种抗EGF RTK活性。在每天一次口服给药后的一系列模型中，已经显示ZD6474产生广谱抗-肿瘤活性(Wedge SR，Ogilvie DJ，Dukes M，等.口服给药后ZD6474抑制血管内皮生长因子信号传导、血管发生和肿瘤生长.Cancer Res 2002；624645-4655)。在WO 98/13354和WO 01/32651中，陈述其专利技术的化合物“可作为单独疗法使用或除了本专利技术化合物外，还可与一个或多个其它物质和/或治疗联合使用。这样的联合治疗可通过同时、序贯或分开给予所述治疗的单个成分实现。”WO 98/13354和WO 01/32651则继续描述了这本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＺＤ６４７４或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗血管生成和／或降低血管渗透性作用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-11-3 0424339.01.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。2.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用。3.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用。4.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中抑制前列腺中的癌细胞从激素依赖状态转化为激素非依赖状态。5.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中抑制前列腺细胞转化为癌细胞。6.ZD6474或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在用雄激素剥夺治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。7.ZD6474或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在用雄激素剥夺治疗的温血动物如人中产生抗-癌作用。8.ZD6474或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在用雄激素剥夺治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用。9.ZD6474或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在用雄激素剥夺治疗的温血动物如人中抑制前列腺中的癌细胞从激素依赖状态转化为激素非依赖状态。10.ZD6474或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在用雄激素剥夺治疗的温血动物如人中抑制前列腺细胞转化为癌细胞。11.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的赋形剂或载体混合的ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂。12.一种药剂盒，它包含ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂。13.ZD6474或其药学上可接受的盐和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用...
【专利技术属性】
技术研发人员：SR韦奇，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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