具有显著抗雄激素活性的１７α，２１－二羟基孕－４，９－二烯－３，２０－二酮和１７α，２１－二羟基孕－４－烯－３，２０－二酮１７和／或２１酯，及其制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,21-二羟基孕烯酯的制作方法
本专利技术涉及17α，21-二羟基孕烯酯，其制备方法和其作为抗雄激素剂的用途。现有技术许多皮质类固醇已经用作抗炎剂、抗风湿剂、抗过敏剂和抗休克剂。特别地，11-脱氧-皮质醇酯及其衍生物已经广泛用作抗炎剂。没有17α，21-二羟基孕烯混合酯是已知的，而已经描述了具有相同脂族链的17和21酰基衍生物，该脂族链含有不多于四个碳原子。含有不多于六个碳原子的羧酸17或21单酯也是已知的。例如，17α，21-二乙酰氧基孕-4-烯-3，20-二酮的制备公开于US3,530,038，该文献也提及丙酰基衍生物和一系列含有至多六个碳原子链的脂族酰基衍生物的用途。US3,152,154公开了21-羟基孕-4，9-二烯-3，20-二酮-17α-丁酸酯的制备，该化合物用作3，21-二酰氧基-17α-丁酰氧基孕-3，5，9-三烯-20-酮制备的中间体，其中3和21酰基相同的并且是乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。在这些文献中引用的所有实施例涉及其中17α和21位由相同的酰基酯化的化合物。作为混合酯的唯一实施例，21-乙酰氧基孕-4-烯-3，20-二酮-17α-二甲基丙酸酯的制备描述于Liebigs Ann.Chem.1983，705-711作者说明仅当21位中的取代基是乙酰基时，混合酯的制备是可能的。US3,530,038公开了11β-17α-21-三羟基类固醇的制备方法，该方法包括将11-脱氧-17α-OR-21-OR’类固醇，其中R是1-18个碳原子的羧酸残基和R’是氢或1-18个碳原子的酰基，用弯孢属的微生物进行氧化，用于获得相应的11β-羟基类固醇。根据相同的专利，孕烷、雄烷或雌烷系列化合物提及为可能的起始类固醇，但没有提及其中R是1-18个碳原子的酰基和R’是氢的11-脱氧-17α-OR-21-OR’类固醇的任何转化。这些产物的制备由R.B.Turner参考孕-4-烯-3，20-二酮-17α，21-二乙酸酯的制备描述(J.Am.Chem.Soc.75(1953)3489)并由R.Gardi等人描述(Gazz.Chim.It.93(1963)431-450)。最后，US3,780,177公开了借助原丁酸酯的21-羟基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮-17α-丁酸酯的制备及其作为6α，9α-二氟强的松龙-17-丁酸酯-21酯衍生物的制备中间体的用途。专利技术概述现在已经发现一些17α，21-二羟基孕-4，9-二烯-3，20-二酮和17α，21-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮17和/或21酯具有显著的抗雄激素活性。因此，根据第一个实施方案，本专利技术涉及一种通式(I)的化合物 其中R1和R2，它们可以相同或不同，是氢或C3-C18酰基，条件是-R1和R2的至少一个不为氢；-当R1是氢时，R2不为丁酰基。根据第二个实施方案，本专利技术涉及一种作为抗雄激素药物的通式(II)的化合物 其中R1和R2，它们可以相同或不同，是氢或C3-C18酰基，条件是-R1和R2的至少一个不为氢。根据进一步的实施方案，本专利技术涉及一种通式(I)或(II)化合物的制备方法，其中R1和R2两者是酰基，该方法包括在惰性溶剂中和在-5℃到反应混合物沸腾温度的温度下，使其中R1和R2是氢的相应的化合物与羧酸酸酐或活性酯反应。本专利技术的更进一步的目的涉及一种通式(I)或(II)化合物的制备方法，其中R1和R2的一个是氢和另一个是酰基，该方法包括a.在惰性溶剂中和在-5℃到沸腾温度的温度下，使其中R1和R2是氢的相应化合物与C3-C18羧酸酸酐或活性酯或与烯丙氧基碳酰氯或异丁烯进行反应，获得相应的化合物，其中R1是异丁基、烯丙氧基羰基或C3-C18酰基；b.在惰性溶剂中和在-5℃到反应混合物沸腾温度的温度下，来自步骤a)的化合物与C3-C18羧酸酸酐或活性酯的非必要反应；c.21-烯丙氧基羰基或21-异丁氧基的非必要溶解(lysis)。最后，本专利技术涉及具有抗雄激素活性的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的通式(I)或(II)化合物。专利技术详述通式(I)的优选化合物是-17α，21-二丁酰基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮；-17α-羟基-21-丁酰基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮；-17α-羟基-21-丁酰基-孕-49-二-烯-3，20-二酮；-17α-羟基-21-十八酰基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮；-17α-十八酰基-21-丁酰基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮。已经在动物中根据由W.Voigt和S.L.Hsia描述的局部抗雄激素活性的常规测试(Endocrinology 1973，921216-1222)，评价了通式(I)和(II)化合物的抗雄激素活性。对6-8周大和重65-90克的性未成熟雌仓鼠进行测试。在测试开始时，将每个动物的背部剃毛以两侧证实各自的胁腹器官。然后将动物细分成均匀的组和每天治疗连续21天。在包含4微克丙酸睾酮(TP)或四微克二氢睾酮(DHT)的50微升丙酮溶液中，将测试的类固醇以100-400微克的浓度溶解。将50微升溶液施加到右胁腹器官上，同时遵循相同的程序，用作单个对照物的对侧器官仅接受丙酮溶液(50微升)。对照组接受单独的TP或DHT。在测试结束时，在醚麻醉下杀死动物并取下整个背部皮肤。分别采用透明法(transillumination)测量两个胁腹器官的面积。对于每个组计算由测试类固醇处理的面积和仅由载体处理的那些之间的平均差值，将该平均差值作为抑制百分比与在采用TP或DHT处理的对照组中面积之间的平均差值比较。通过例子，在局部抗雄激素活性测试中，17α-丙酰基-21-羟基-孕-4，9-二烯-3，20-二酮以及相应的17α，21-二丁酸酯和17α-丁酸酯抑制大于80％的丙酸睾酮(TP)的作用和50-80％的它的活性衍生物二氢睾酮(DHT)的作用。在10-4000微克的剂量下，证明本专利技术化合物是活性的。本专利技术的化合物可用作合适的药物组合物，该组合物通过口服、皮肤或粘膜途径用于如下病情的局部和/或全身治疗痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、秃发症、乳房痛、前列腺增生和癌、女性的男性化综合征、早期青春期(early puberty)、男性的性进攻性抑制、男性避孕。根据本专利技术的方法，通过17α，21-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮或17α，21-二羟基孕-4，9-二烯-3，20-二酮羟基与包含所需酰基基团的活性酯的酯化制备通式(I)或(II)的化合物，其中R1和R2两者均是酰基。根据此简单过程，可以制备具有位阻的脂族链的酰基衍生物，如具有高数目碳原子或支化的那些。用于此反应的合适活性酯的例子是丁酸三氟乙酯或十八烷酸三氟乙酯，两者借助于脂酶在惰性无水溶剂中、在20-50℃的温度和20-100小时的反应时间下均可获得优异的酯化收率。脂酶的例子是PPL(猪胰脂酶)或来自圆柱假丝酵母的那些。通式(I)或(II)化合物的制备方法，其中R1和R2的一个是氢并且另一个是酰基，包括如下步骤1.在二甲基甲酰胺或异丁烯中在-5～40℃的温度下，将21羟基采用烯丙氧基羰基氯、苄氧基羰基氯、叔丁基羰基氯选择性酯化。2.然后在作为催化剂的4-二甲基氨基吡啶存在下，将生成的21单酯进行与7个碳原子的羧酸的酸酐的酯化反本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，它们可以相同或不同，是氢或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］酰基，条件是： －Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的至少一个不为氢； －当Ｒ↓［１］是氢时，Ｒ↓［２］不为丁酰基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M阿雅尼，L莫罗，
申请(专利权)人：科斯默股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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