青阳参甙丙至甙庚五个化合物及其制备方法和应用技术

涉及青阳参甙丙、甙丁、甙戊、甙己、甙庚五个化合物，及其制备方法和在制药领域中尤其在制备抗肝炎药物中和抗美尼尔氏病药物中的应用。具药源广、药效高、毒性低、稳定性好、生物吸收利用度高的优点；同时提供该药物的制备方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及青阳参甙丙、甙丁、甙戊、甙巳、甙庚五个化合物，及其制备方法和在制药领域中尤其在制备抗肝炎药物中和抗美尼尔氏病药物中的应用。本专利技术涉及的五个化合物的通式为 化合物1(青阳参甙丙)的 化合物2(青阳参甙丁)的 化合物3(青阳参甙戊)的 化合物4(青阳参甙巳)的 化合物5(青阳参甙庚)的 R2＝CH3CO-从萝摩科鹅绒藤属植物青阳参中提取分离得到的具上述结构式的五个化合物均未有文献报道。本专利技术的目的在于提供五种从青阳参植物中得到的新的化合物青阳参甙丙、甙丁、甙戊、甙巳、甙庚，它们的制备方法，及其在制药领域中特别是在制备抗肝炎和抗美尼尔氏病药物中的应用。本专利技术所提供的制备通式(I)化合物的方法是采用植物化学方法从植物青阳参中提取分离。具体的，上述制备方法是取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchumotophyllum Schneid)根，用氯仿在60-70℃热提取2-3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位粗甙块状物，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v/v)依次提取得(95∶5v/v)提取物和(85∶15v/v)提取物，后者经反复硅胶H中压柱层析及Rp-18中压柱层析，再分别以氯仿＋甲醇(98∶2及95∶5v/v)、甲醇＋水(70∶30及80∶20v/v)混合液洗脱即可。本专利技术的另一种制备方法是取萝摩科绒藤属植物青阳参(Cynanchumotophyllum Schneid)根，用乙酸乙酯在60-70℃热提取2-3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位粗甙块状物，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v/v)依次提取得(95∶5v/v)提取物和(85∶15v/v)提取物，后者经反复硅胶H中压柱层析及Rp-18中压柱层析，再分别以氯仿＋甲醇(98∶2及95∶5v/v)、甲醇＋水(70∶30及80∶20v/v)混合液洗脱即可。本专利技术同时提供了通式(I)化合物在制备抗肝炎药物中的应用。上述应用，尤其是在制备治疗迁延性肝炎和慢性肝炎疾病的药物中的应用。本专利技术另外提供了通式(I)化合物在制备抗美尼尔氏病药物中的应用。肝炎为危害人类生命和健康的疑难病症，目前国内外研制抗肝炎药物主要从两类药物——抗病毒药物、免疫促进剂或免疫调节剂中研制，近期正在临床研究的抗病毒药是核苷类和多糖硫酸酯类；免疫促进剂是于扰素和植物多糖体，例如脱氧无环乌苷与α-干扰素合用治疗乙型肝炎的临床效果比较肯定。其它药物尚无突破性的进展。但上述药物大都有较大的毒副作用，核苷酸类药物，特别是α-干扰素临床用药出现一些相当严重的毒副作用，据Giustina等在文献Giustina et alItal J.Gastroenterol，26203，1994中报道，应用α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎出现精神抑郁，自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、溶血性贫血等副作用，少数死于各种器官衰竭。因此研制疗效高、毒副作用小的治疗肝炎药物已成急需解决的问题。而美尼尔氏病是一种常见的多发病，患病率为总人口的0.5％，全世界约有2500-3000万美尼耳氏病人，中年女性居多数。此病是一种突发性的疾病，其症状包括发作性的眩晕、恶心呕吐、眼球呆视或震颤，有些还有波动性耳聋、耳呜和耳胀满感，少数病人(约20％的患者)留下致残性眩晕和丧失听力。此疾病因目前尚无确切的病理研究，因此没有对症有效的药物。美尼耳病又称美尼耳氏综合症(Menier′syndrome)，是一种病因不确切又无有效药物的危害人类健康的疑难病症。目前世界临床上从东茛菪碱、晕海宁、山茛菪碱、盐酸异丙嗪、阿托品、抗眩啶(betahistine)、敏克静(mecligine)等药物中选择若干种药进行试探性治疗，效果不能令人满意。且上述药物大都有较大的毒副作用，长期药物治疗会有不可逆转的毒副作用，如耳聋和经常性的耳呜等。因此研制疗效高、毒副作用小的治疗美尼尔氏病药物巳成急需解决的问题。本专利技术基于此，从青阳参植物中提取分离了具有抗肝炎和抗美尼尔氏病活性的新药成分，以通式(I)所示的五种化合物。本专利技术的化合物1青阳参甙丙分子量为630，白色粉末状，熔点为159-162℃，溶于乙醇或其它有机溶剂。本专利技术的化合物2青阳参甙丁分子量为1056，白色粉末状，熔点为154-157℃，溶于乙醇或其它有机溶剂。本专利技术的化合物3青阳参甙戊分子式为C48H76016，分子量为908，白色粉末状，溶于乙醇或其它有机溶剂。本专利技术的化合物4青阳参甙巳分子式为C48H76O16，分子量为908，白色粉末状，溶于乙醇或其它有机溶剂。本专利技术的化合物5青阳参甙庚分子式为C44H70O16，分子量为854，白色粉末状，溶于乙醇或其它有机溶剂。为了更好地理解本专利技术的实质，下面用青阳参甙丙、甙丁、甙戊、甙巳、甙庚化合物的免疫药理、毒性来说明其在制备抗肝炎疾病和抗美尼尔氏病的药中的新用途及其有益效果。采用本专利技术的实施例制得的青阳参甙丙、甙丁、甙戊、甙巳、甙庚用于下述实验一、急性毒性实验大鼠50只，随机分成5组，每组10只，灌胃给予不同剂量的青阳参甙丙或甙丁或甙戊或甙巳或甙庚的淀粉混悬液，观察中毒症状及一周死亡率，按简化机率单位法求半数致死量(LD50)，青阳参甙丙为115mg/kg，青阳参甙丁为110mg/kg，青阳参甙戊为120mg/kg，青阳参甙巳为118mg/kg，青阳参甙庚为124mg/kg。急性中毒症状主要为兴奋和运动障碍，反复出现的强直性惊厥为特征。二、亚急性毒性实验取15-18克则断奶小鼠120克，雌雄各半，按体重、性别随机分组，每组30只，第一、二、三组分别灌胃给予约1/10、1/20及1/30LD50的青阳参甙丙或甙丁或甙戊或甙巳或甙庚的淀粉混悬液，对照组给淀粉浆定时给食，连续60天，实验期间每日称体重一次，实验结束时取1/3动物做血常规及肾功能(NPN)检查。1/3动物做肝功能(SGPT)检查，1/3动物留作停药后观察，在观察血象和肝肾功能的同时，进行脏及睾丸称重求出器管系数，并对心、肝、脾、肺、肾、肾的腺、脑及睾丸等肉眼观察。在两个月的亚急性毒性试验中，青阳参甙丙或甙丁或甙戊或甙巳甙庚剂量累计剂量达5-6倍LD50，绝大多数动物生长正常，表明此药口服无明显的蓄积作用，但大白鼠腹腔注射观察到有蓄积作用；对动物体体重、红、白细胞总数、肾功能及脏器均无明显的不良影响；实验中还观察到，青阳参可改变淋巴细胞和嗜中性白细胞的比例，使淋巴降低和嗜中性白细胞升高，但对白细胞总数无明显影响。三、抗肝炎的免疫药理作用将动物(小鼠体重18-22克)随机分组，每组10只，青阳参甙丙或甙丁或甙戊或甙巳或甙庚加环磷酰胺组(简称青阳参组)，溶剂聚乙二醇(PEG)加环磷酰胺组(简称CP组)，空白对照组每日注射生理盐水0.2ml/只。青阳参组按1/4LD50(70mg/kg)每日肌肉注射，环磷酰胺于10日按100mg/kg皮下注射一次，于实验第1，14，17，24，31日由尾静脉采血测定白细胞总数，淋巴细胞百分比，ANAE阳性淋巴细胞百分比，淋巴细胞DNA含量(按计分法)1、对ANAE阳性淋巴细胞的影响于给CP后第4日，CP组ANAE阳性淋巴细胞百分比改变不大，但其绝对数明显下降，在注本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）为＊＊＊的五个Ｃ２１甾体糖甙化合物，式中化合物１（青阳参甙丙）的＊＊＊化合物２（青阳参甙丁）的＊＊＊化合物３（青阳参甙戊）的＊＊＊化合物４（青阳参甙巳）的＊＊＊化合物５（青阳参甙庚）的 ＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：木全章，沈月毛，周茜兰，郝小江，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]