晶体的制备方法、由该方法得到的晶体和所述晶体在药物制剂中的应用技术

本发明专利技术描述了预定平均粒度在预定尺寸范围内且最大粒度不超过预定最大值的晶体的制备方法，该方法包括将包含具体为１１β－苯甲醛肟－雌甾－４，９－二烯的过饱和溶液在结晶的同时通过湿磨设备进行湿磨，以得到初级粒子的悬浮液。还描述了根据该方法得到的晶体和包含所述晶体的药物制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及晶体的制备方法、由该方法得到的晶体和包含所述晶体的药物制剂，特别是低剂量制剂，所述晶体的平均粒度在预定范围内且其最大粒度不超过预定值。EP 0 648 778 A2公开了11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物。这些化合物的合成和纯化在参考文献中有所描述。然而，在参考文献中没有描述结晶和成形步骤。与大多数甾族化合物相似，这些化合物从适当的溶剂结晶。然而，常规的冷却或置换结晶产生粗粒结晶体(crystallizate)，其没有被进一步详细说明。对于低剂量制剂，其只包含少量如0.1到2重量％的有效成份，对活性成分分布(含量均一性，CUT)的均一性和溶解动力学提出了具体要求。在这些低剂量制剂中，用其它药物成分将非常有限量的活性成分稀释到相当的程度。不能超过某一平均粒度，并且分布范围也不能太大，以使有效成份分布的均一性几乎保持恒定。这个最大粒度取决于剂量和应用形式，并可进行统计学上的测定。此外，对于低剂量制剂，必须考虑在胃中较小粒子比较大粒子溶解更迅速的事实。因此不能超过某一粒度，以满足溶解动力学的需要(在45分钟内使超过70％的有效成份溶解)。目前根据常规技术在喷射磨中使微粉化物质微粉化，得到所需的有效成分分布的均一性和溶解动力学，特别是对于低剂量制剂而言。得到1.5到3μm的平均粒度。然而，通过部分无定形化和/或通过晶格结构的破坏或扰乱引起表面积巨大的增加以及表面的热力学活化。这些物理变化不仅引起纯品形式的有效成份发生相当的化学不稳定作用，而且最主要的是当有效成份存在于药物制剂中时，引起有效成份相当的化学不稳定作用。上述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物的氨基甲酸酯官能团通过脱掉乙胺和CO2分解形成腈。由此使用微粉化物质明显地产生其中有效成份在ICH即(40℃，70％相对湿度)下不足够稳定的药物制剂。降低研磨压力当然引起平均粒度的轻微增加，但也使其分布不合需要地增加。然而研磨，操作绝对需要某一最小压力。目前可能通过仅仅非常有限程度的微粉化参数使用固体形式得到更好的化学稳定性。本专利技术的目的是提供晶体的制备方法，其不存在现有技术已知方法的缺点并满足了低剂量制剂的需要。根据本专利技术，这一目的通过晶体的制备方法实现，所述晶体的平均粒度在预定范围内且其最大粒度不超过预定值。该方法包括使包含式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物或其药学可接受盐的过饱和溶液在结晶的同时通过湿磨设备进行湿磨，以得到初级粒子悬浮液， 其中R1表示氢或具有1到6个碳原子的烷基；R2表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基或-CONHR4基团或-COOR4基团，其中R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基；R3表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、或-(CH2)n-CH2X基团，其中n为0、1或2，X表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、叠氮基、硫氰酸根(rhodano)基团、-OR5基团、或-SR5基团，其中R5表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基；OR5基团，其中R5的定义同上；-(CH2)o-CH＝CH(CH2)p-R6基团，其中o为0、1、2或3，和p为0、1或2，R6表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、羟基、烷氧基、或具有1到10个碳原子的酰氧基；-(CH2)qC＝CR7基团，其中q为0、1或2，和R7表示氢、氟基、氯基、溴基、碘基、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、或具有1到10个碳原子的酰基；Z表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基、-CONHR4基团或-COOR4基团，其中R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基；或碱金属原子或碱土金属原子。根据本专利技术的方法，令人惊讶地可能得到足够稳定并且具有粒度参数得到调节的晶体，从而满足了低剂量制剂的活性成分分布(CUT)均一性和溶解动力学的药学技术要求。此外，可以以高精确度和重现性产生某一剂量的粒度分布。此外，本专利技术的方法可以以经济的方式简单、迅速地进行。在本专利技术的一个优选实施方案中，使用的化合物为11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基苯基}-17β-甲氧基-17 c-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。在本专利技术的方法中使用这个具体的化合物以特别好的方式提供上述优点。以下参考附图更详细地说明本专利技术，其中附图说明图1为11β-{4-苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(J956)的IR图谱；图2表示腈的形成作为粒度的函数；图3和图4表示在本专利技术的结晶方法中粒度的发展。平均粒度优选为3μm到25μm，特别为7μm到15μm。最大粒度优选不超过100μm，更优选不超过80μm。“最大粒度”是指没有粒子的尺寸大于所述值。在平均粒度和最大粒度的这些限度内，以有利的方式选择粒度分布，以使CUT和溶解动力学的药学技术要求符合低剂量制剂的要求技术要求。在本专利技术的方法中，使用式(1)化合物的过饱和溶液。该溶液包含式(1)化合物作为溶质，将其溶解于溶剂中以用于本专利技术的目的。可以理解术语“溶剂”包括不同溶剂的混合物。在本专利技术方法中使用的例如通过冷却形成的过饱和溶液比溶液处在热力学平衡状态时包含更多的已溶物质。其中自发地形成晶核的过饱和溶液可用于本专利技术的方法。在本专利技术的方法的优选实施方案中，相对于过饱和溶液，过饱和溶液包含10重量％到30重量％，优选约20重量％的式(1)化合物。使用这些过饱和溶液可以以特别有利的方式实现本专利技术方法的上述优点。用于制备过饱和溶液的溶剂优选为乙酸乙酯，其被证明特别适合于生产式(1)化合物的过饱和溶液。可以以常规方式制备过饱和溶液。优选地，通过将式(1)的化合物在沸点以下的温度下溶解于溶剂，并随后冷却到所述溶液凝固点以上的温度形成过饱和溶液。如果在本专利技术的方法中使用优选的乙酸乙酯作为过饱和溶液的溶剂，可在例如大约70℃的温度下加热直到式(1)化合物溶解于乙酸乙酯中并且得到的溶液为澄清的。冷却可在约50到10℃，优选30到35℃的温度下进行10分钟到1小时，优选进行15分钟到30分钟。本领域技术人员可容易地确定使用不同于乙酸乙酯的另一种溶剂形成过饱和溶液时的参数。结晶在安装有搅拌器的容器中方便地进行。其例子为本身已知用于工业应用的结晶皿。在本专利技术的方法中，在结晶期间通过湿磨设备进行湿磨。开始湿磨之后，开始从饱和溶液中结晶。湿磨步骤所用的适当的设备为分散工具和均质器，如转子-定子设备、搅拌机、辊磨机和胶体磨。如上所述，本专利技术晶体的生产通过从溶剂或溶剂混合物中结晶进行，优选通过冷却已制备的过饱和乙酸乙酯溶液结晶。在结晶期间采用湿磨设备特别是转子-定子设备或胶体磨进行湿磨。湿磨在结晶开始之后不久进行或在结晶开始之前进行。湿磨用装置可直接用作结晶皿或围绕结晶皿的旁路中的附加搅拌装置。如果使用转子-定子设备，周转速度可为10m/s到50m/s，优选20m/s到40m/s。通过湿磨特别是通过转子-定子设备引起的附本文档来自技高网...

【技术保护点】
晶体的制备方法，所述晶体的平均粒度在预定尺寸范围内且其最大粒度不超过预定最大值，所述方法包括将包含１１β－苯甲醛肟－雌甾－４，９－二烯衍生物的过饱和溶液在结晶的同时通过湿磨设备进行湿磨，以得到初级粒子悬浮液，其中所述１１β－苯甲醛肟－雌甾－４，９－二烯衍生物为下式（１）的化合物及其药学可接受盐：＊＊＊（１），其中Ｒ↑［１］表示氢或具有１到６个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、具有１到１０个碳 原子的酰基或－ＣＯＮＨＲ↑［４］基团或－ＣＯＯＲ↑［４］基团，其中Ｒ↑［４］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基；Ｒ↑［３］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］－ＣＨ↓［２］Ｘ基团，其中ｎ为０、１或２，Ｘ表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、叠氮基、硫氰酸根基、－ＯＲ↑［５］基团、或－ＳＲ↑［５］基团，其中Ｒ↑［５］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、具有１到１０个碳原子的酰基；ＯＲ↑［５］基团，其中Ｒ↑［５］的定义同上；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［６］基团，其中ｏ为０、１、２或３，和ｐ为０、１或２ ，Ｒ↑［６］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、羟基、具有１到１０个碳原子的烷氧基或酰氧基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ＝ＣＲ↑［７］基团，其中ｑ为０、１或２，和Ｒ↑［７］表示氢、氟基、氯基、溴基或碘基、烷基 、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、或具有１到１０个碳原子的酰基；Ｚ表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基、具有１到１０个碳原子的酰基、－ＣＯＮＨＲ↑［４］基团、或－ＣＯＯＲ↑［４］基团，其中Ｒ↑［４ ］表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有１到１０个碳原子的烷芳基；或碱金属原子或碱土金属原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：德特勒夫格劳，哈根格雷克，彼得赫泽尔，安妮特艾卡特，扎比内格列辛，乌韦穆勒，
申请(专利权)人：先灵公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]