三萜衍生物的制备方法技术

化合物（Ⅴ），其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括下面的反应式表示的步骤，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作内皮缩血管素受体拮抗剂等，特别是下式的化合物，其药学可接受盐或溶剂合物(下面称作化合物(V))的 技术背景化合物(V)是一种内皮缩血管素受体拮抗剂，并且用来治疗各种循环系统疾病，例如高血压，局部缺血，脑循环失调，肾失调，各种器官循环不足(专利文献1，专利文献2等)。专利文献3中公开了化合物(V)的中间体例如myricerone等石竹素衍生物的制备方法。另外，非专利文献1和非专利文献2等中公开了使用石竹素制备化合物(V)的方法。但是，这些文献中描述的方法需要中间体的分离步骤，在各反应步骤中需要不同的试剂或溶剂，对环境有害的试剂等，对于工业化生产过程必然是不充分的。专利文献4中描述了通过催化还原将羟基-2-硝基苯甲醛还原为胺基的方法，不过在该方法中，在将醛基保护成乙缩醛之后进行还原过程。专利文献1 WO92/12991专利文献2 JP7-53484A专利文献3 JP7-316188A专利文献4 JP7-1011956A非专利文献1 Organic Process Research & Development，1999，vol.3，p.347-351非专利文献2 Journal of Organic Chemistry，1997，vol.62，p.960-966本专利技术的公开期望开发有效制备化合物(V)或其中间体的大规模生产方法。附图的简要描述附图说明图1说明参考实施例1中获得的化合物(5)的粉末X-射线衍射图案。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。实施本专利技术的最佳方式本专利技术的专利技术人研究化合物(V)的制备方法的改进，完成本专利技术。(1)化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括步骤(步骤1)在锂试剂(A)的存在下在有机溶剂中使化合物(I)与化合物(II)反应，制备含有化合物(III)的溶液，(步骤2)通过向步骤1中获得的溶液加入锂试剂(B)来制备含有化合物(IV)的溶液，(步骤3)向步骤2中获得的溶液加入酸，以下面的反应式表示 其中R1和R2各自独立地是C1-C8烷基。(2)化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，包括按顺序进行下面的步骤 (步骤1)在有机溶剂中溶解化合物(I)，化合物(II)和锂试剂(A)，(步骤2)加入锂试剂(B)，和(步骤3)加入酸，以下面的反应式表示 其中R1和R2各自独立地是C1-C8烷基。(3)上面(1)或(2)中描述的方法，包括分离化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物。(4)上面(1)-(3)任一项中描述的方法，其中锂试剂(A)是氯化锂或氢氧化锂，而锂试剂(B)是氢氧化锂。(5)上面(1)-(4)任一项中描述的方法，其中所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。(6)化合物(II)，其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括步骤(步骤1)通过在Pd-C的存在下还原化合物(VI)制备含有化合物(VII)的溶液，和(步骤2)使步骤1中获得的溶液中的化合物(VII)与化合物(VIII)反应，以下面的反应式表示 其中R2是C1-C8烷基。(7)上面(6)中描述的方法，其中pH值在1-7范围内实施步骤(2)。(8)上面(6)中描述的方法，其中在N，N-二甲基苯胺的存在下实施步骤(2)。(9)化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括下面的步骤(步骤1)在碱的存在下在有机溶剂和水中通过使化合物(I)与化合物(II’)反应，制备含有化合物(IV)的溶液，和(步骤2)向步骤1获得的溶液加入酸，以下面的反应式表示 其中R1是C1-C8烷基，和R3是氢或C1-C8烷基。(10)化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括依顺序进行下面的步骤(步骤1)在有机溶剂和水中溶解化合物(I)，化合物(II’)和碱，和(步骤2)加入酸，以下面的反应式表示 其中R1是C1-C8烷基，和R3是氢或C1-C8烷基。(11)上面(9)或(10)所述方法，包括分离化合物(V)，其药学可接受盐或溶剂合物。(12)上面(9)-(11)任一项中描述的方法，其中所述碱是氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。(13)下式的化合物(I-1)的晶体 其中R1是乙基。(14)化合物(V)的制备方法，包括通过将根据上面(1)的化合物(V)溶解于有机溶剂中并且用纯化水洗涤而去除内毒素。(15)上面(14)描述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。解释使用上面的化合物(I)制备化合物(V)的方法作为本专利技术的实施方案。(方法A，步骤1)在该步骤中，化合物(I)，化合物(II)和锂试剂(A)溶解于有机溶剂。通过在锂试剂(A)的存在下在有机溶剂中使化合物(I)和化合物(II)反应，获得含有化合物(III)的溶液。在本说明书中，“溶液”包括其中溶解了化合物(III)的均匀溶液和其中化合物(III)步骤优选地溶解而是悬浮在其中的悬浮液。下文中，说明书中的“溶液”包括悬浮液和“溶液”，还包括“悬浮液”。在与上面专利文献3，非专利文献1，非专利文献2等描述的方法相似的方法，或者使用根据上述文献的Horner-Emmons反应的方法，能制备化合物(I)和其3-酮衍生物。通过用亚乙基二氧基团保护3-酮衍生物能容易地制备化合物(I)。通过上面的文献描述的相似方法也能制备化合物(II)。R1或R2代表的“C1-C8烷基”包括直链或支链烷基。“C1-C8烷基”的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，正庚基，异庚基，正辛基和异辛基。对于R1来说，甲基或乙基是优选的，乙基是更优选的。对于R2来说，甲基是优选的。锂试剂(A)的例子是氯化锂，溴化锂，氢氧化锂和碳酸锂。氯化锂和氢氧化锂是优选的。相对化合物(I)使用大约2.0至10.0摩尔当量的，优选大约2.0至3.0摩尔当量的锂试剂(A)。有机溶剂的例子N，N-二甲基甲酰胺，二乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，和乙二醇二甲基醚。N，N-二甲基甲酰胺是优选的。反应温度一般是大约-20℃至60℃，并且优选大约10℃至20℃。反应时间一般是大约1小时至50小时并且优选6小时至24小时。如果需要，可以在碱的存在下进行反应。碱的例子是DBU(1，8-二氮杂双环十一-7-烯)，三甲胺，三乙胺，胆碱，普鲁卡因和乙醇胺，DBU是优选的。在该步骤中获得含有化合物(III)的溶液。虽然可以分离化合物(III)，但是优选不用分离就能在下面的步骤中使用。(步骤2)在该步骤中，向步骤1中获得的反应混合物中加入锂试剂(B)。通过向步骤1获得的含有化合物(III)的溶液加入锂试剂(B)能获得含有化合物(IV)的溶液。锂试剂(B)的例子是氢氧化锂和碳酸锂，氢氧化锂是优选的。对于该反应，相对化合物(II)使用大约2.0至10.0摩尔当量的，优选大约2.0至4.0摩尔当量的锂试剂(B)。上面锂试剂(B)可以是和锂试剂(A)相同的试剂或者和锂试剂(A)不相同的试剂。有机溶剂的例子N，N-二甲基甲酰胺，二乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，和乙二醇二甲基醚。步骤1中使用的相同的溶剂优选是，更优选是N，N-二甲基甲酰胺。反应温度一般是大约-40℃至60℃，并且优选大约-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（Ⅴ），其药学可接受盐或溶剂合物的制备方法，所述方法包括步骤：（步骤１）在锂试剂（Ａ）的存在下在有机溶剂中使化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）反应，制备含有化合物（Ⅲ）的溶液，（步骤２）通过向步骤１中获得的溶液加入锂试剂（Ｂ） 来制备含有化合物（Ⅳ）的溶液，（步骤３）向步骤２中获得的溶液加入酸，以下面的反应式表示：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小池晴夫，尾田胜男，西野丰，柿沼诚，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]