甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及可用于医药的新化合物甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法和用途。该方法包括甘草酸和苦参素在水溶液中的反应，以及在不同水溶性溶剂的不同比例条件下的结晶过程。按本发明专利技术的制备方法得到的甘草酸和苦参素的复合盐可用于肝病的临床治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于医药的新化合物甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法，以及在临床上的应用。
技术介绍
甘草酸和苦参素均为临床应用于肝病治疗的已知化合物。甘草酸是甘草甜味的有效成分，称为甘草甜素，通常使用的是其水溶性的盐。它的主要特点为溶血作用很低，因此，在医药、食品、化妆品等行业使用广泛。甘草酸具有肾上腺皮质激素样作用，能抑制毛细血管通透性，减轻过敏性休克的症状。甘草甜素能与多种生物碱、抗生素、氨基酸等生成复盐或复方制剂，具有协同、增溶、增加药效的功效。甘草酸的氨盐和许多金属盐，如单氨，二氨，钾盐，二钾盐，三钾盐，钠盐，银盐，均已有研究报导或已被批准临床使用，人体可适当吸收，不易造成元素的积蓄中毒。因此常被用来治疗慢性肝炎、降低血脂的良药。日本学者对甘草酸甜素的抗病毒性进行了筛选，表明它对抗病毒性的作用。1986年日本报道甘草对艾滋病毒的抑制率高达98％。现代研究证明，甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一。具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫药理作用而无严重不良反应，在临床中被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病免疫调节剂等功能。苦参素(氧化苦参碱)具有直接抗乙型肝炎病毒作用，可阻断肝细胞异常凋亡，防治肝纤维化，用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，取得良好疗效。也有报导该物质具有较好的抑制丙型肝炎病毒的作用，将氧化苦参碱用于制备治疗丙型病毒性肝炎药物，能抑制丙型肝炎病毒，改善临床症状，效果明显。以其注射液治疗乙肝实验显示，苦参素有抑制乙型肝炎病毒复制作用，而对肝细胞本身无毒性作用。此外，苦参素具有抗过敏、抗炎作用，能调节免疫和升高白细胞，临床主要用于过敏性皮肤病及白细胞减少的治疗。1998年2月24日卫生部批准苦参素(氧化苦参碱)为国家治疗慢性乙型肝炎五类新药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有单一化合物的甘草酸和苦参素制剂在临床疗效及治疗范围的不足，提供一种肝病治疗疗效优于甘草酸和苦参素中任意单一化合物的甘草酸和苦参素的复合盐。本专利技术的甘草酸和苦参素的复合盐具有下列结构式 其中，n＝1，2，3。本专利技术的另一目的在于提供一种制备甘草酸和苦参素的复合盐的方法。甘草酸和苦参素的复合盐的制备方法包括以下步骤首先，在常温常压下，将甘草酸和苦参素加入试剂瓶中，再加入本领域技术人员公知的适量的去离子水进行搅拌，充分溶解后对溶解体系进行减压浓缩；其次，在搅拌条件下滴入水溶性溶剂，析出白色沉淀；最后，分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成，之后经过过滤，洗涤，50℃真空干燥等操作步骤制得甘草酸和苦参素的复合盐的白色结晶；或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。本专利技术上述的水溶性溶剂优选低级醇类、丙酮、四氢呋喃等，更优选为低级醇类。所述的低级醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中任意一种。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，含有有效剂量的作为有效成分的本专利技术所述的甘草酸和苦参素的复合盐，以及药学上可接受的载体。换言之，本专利技术提供一种含有作为活性组分的上述结构甘草酸和苦参素的复合盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅助剂。所述药物组合物是通过上述制备方法得到的甘草酸和苦参素的复合盐和药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照本领域技术人员公知的制剂的常规制备方法制备得到的所需制剂形式。本专利技术的组合物可以制备成片剂、胶囊、颗粒、或口服液等液体制剂等形式，也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针等非肠胃给药制剂形式，其给药途径、剂量、给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。本专利技术用于口服给药的制剂形式可以是片剂或胶囊，并且可以含有常规赋形剂，其中作为粘合剂，优选糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；作为填充剂，优选乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；作为压片润滑剂，优选硬脂酸镁；作为崩解剂，优选淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素；作为药学上可接受的湿润剂，优选十二烷基硫酸钠。固体口服组合物可以通过常规的混合法，填充法，或压片法制备得到，并且可以通过重复混合操作将活性剂均匀分布到使用量填充剂量大的组合物中。这种操作方法属于本领域中常规操作。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片等等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆剂等形式，或者可以先制备成干燥产品存放，使用前再用水或其他合适的载体重新调和成口服液。这种液体制剂可以含有常规添加剂作为悬浮剂，优选山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂等；作为乳化剂，优选卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、阿拉伯胶等；作为无水载体(可包括食用油)，优选杏仁油、馏化椰子油、油性酯、丙二醇、乙醇；作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸。根据需要还可以适当加入常规调味剂或着色剂。对于胃肠外给药，特别是注射剂，人们可将本专利技术的活性组分溶于无菌载体制备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性组分溶解于注射用水中，经过过滤、灭菌步骤之后灌注到小瓶或安瓿中密封。该组合物中可以包含表面活性剂或湿润剂，以便该化合物的均匀分布。本专利技术通过研究发现，甘草酸和苦参素反应生成的新化合物，具有很强的肝损伤保护作用，效果显著强于甘草酸和苦参素中任意单一化合物。本专利技术的再一目的在于提供本专利技术甘草酸和苦参素的复合盐在制备治疗肝病药物的应用，换言之即将本专利技术的甘草酸和苦参素的复合盐用于临床治疗肝病。由此可见，本专利技术涉及了甘草酸和苦参素的复合盐及其药物组合物，该复合盐及其药物组合物克服上述甘草酸和苦参素的任意单一化合物在临床治疗方面的不足之处。具体实施例方式以下将结合实施例详细说明本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质。实施例1甘草酸和苦参素的复合盐的制备在100ml反应瓶中，加入去离子水40ml，在常温常压下，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素0.686g(2.43mmol)，搅拌溶解，水浴60℃用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积10ml，搅拌下缓慢滴加丙酮，使得析出的白色油状浑浊沉淀溶解，当滴加丙酮至20ml时，析出的白色油状浑浊沉淀不再溶解，暂停滴加丙酮，搅拌至白色油状沉淀转化为白色固体结晶，约需30分钟至1小时，继续在30分钟内滴加丙酮至60ml，于50℃水浴中搅拌1小时，然后自然冷却至室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.2g，m.p202～204℃，收率为83.3％。表4.元素分析结果(C42H62O16.C15H24N2O2) 实施例2甘草酸双苦参素复合盐的冻干粉制备在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素1.372g(4.86mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.26g，收率99.3％。实施例3甘草酸三苦参素复合盐的冻干粉制备在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素2.06g(7.29mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.88g，收率98.8％。实施例4甘草酸和苦参素的复合盐的粉针剂制备在无菌配料间里，称4g甘露醇加入到适当容器中，加800ml注射用水，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘草酸和苦参素的复合盐，其特征在于具有下列结构式：　　　　＊＊＊　　　　其中，ｎ＝１，２，３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，陈永江，吴玉霞，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]