过饱和固体自乳化制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种过饱和固体自乳化制剂及其制备方法，由析晶抑制剂与难溶性药物固体自乳化系统制备而成；所述难溶性药物固体自乳化系统由介孔二氧化硅SBA‑15与难溶性药物液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述析晶抑制剂为两亲性高分子聚合物Soluplus。析晶抑制剂Soluplus通过抑制过饱和难溶性药物的成核与晶体生长速率来达到抑晶效果，维持药物溶液的过饱和状态，保证难溶性药物的吸收，生物利用度高，具有良好的开发和应用前景。

Self emulsifying preparation of supersaturated solid and preparation method thereof

The invention discloses a supersaturated solid self emulsifying agent and its preparation method, the crystallization inhibitor and insoluble drug solid self emulsifying system was prepared; the insoluble drug solid self emulsifying system consists of 15 mesoporous silica SBA and insoluble drug delivery system for self emulsifying liquid prepared, the liquid self emulsifying delivery system composed of insoluble drugs, oil phase, emulsifier, CO emulsifier and composition, the crystallization inhibitor two amphiphilic polymer Soluplus. Crystallization inhibitor Soluplus inhibit the supersaturation of insoluble drugs nucleation and crystal growth rate to achieve the effect of inhibiting crystallization, maintain drug solution supersaturation, ensure the insoluble drug absorption, high bioavailability, has good prospects for development and application.

【技术实现步骤摘要】
过饱和固体自乳化制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，更具体地，本专利技术涉及一种过饱和固体自乳化制剂及其制备方法。
技术介绍
口服给药是一种最常见、最简单、患者最易接受的给药途径。药物经口服进入胃肠道之后首先需要通过溶解过程，才能被机体吸收，进而发挥药效。生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticalclassificationsystem,BCS)中的BCSII类药物具有低溶解度、高渗透性，其在消化道的溶出过程往往成为该类药物吸收的限速环节。统计数据表明，BCSII类药物在已上市药物中所占比例为40％，而在研发中药物这一比例高达70％。BCSII类药物的溶解度差导致的生物利用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。因此如何有效提高BCSII类药物的溶解度和溶出速率，进而改善其口服生物利用度是药学研究的重要内容。难溶性药物固体自乳化制剂(Solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem,SSEDDS)，该体系兼具自乳化技术(提高溶出和生物利用度)和固体制剂(稳定性好、储存方便、顺应性好)的双重优势，并克服了液体自乳化系统存在的诸多缺点。然而在难溶性药物SSEDDS中，药物以无定型态存在于固相载体，由于没有晶格能的束缚，药物分子迅速溶出，自乳化成分遇水后从固相载体解吸附自发乳化形成O/W乳剂，药物分子进一步增溶于乳滴之中，导致药物在胃肠道中的表观溶解度远远超过其平衡溶解度，形成过饱和溶液。该溶液属于热力学不稳定体系，药物会自发析出晶体，使药物的表观溶解度趋向于极低的平衡溶解度，导致药物浓度降低，吸收减少，最终影响药物的体内生物利用度和药物疗效。因此维持药物在胃肠道的过饱和状态，保证药物有足够的时间经胃肠道吸收以达到提高生物利用度的目的，具有非常重要的意义。
技术实现思路
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种过饱和固体自乳化制剂及其制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种过饱和固体自乳化制剂，由析晶抑制剂与难溶性药物固体自乳化系统(Solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem,SSEDDS)制备而成；所述难溶性药物固体自乳化系统由介孔二氧化硅SBA-15与难溶性药物液体自乳化传递系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1～4:1，所述析晶抑制剂为两亲性高分子聚合物Soluplus，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为0.2～2：1。在其中一些实施例中，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为0.5～2：1。在其中一些实施例中，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为1:1。在其中一些实施例中，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2～3:1。在其中一些实施例中，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。在其中一些实施例中，所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5～2:2～3:2～3:3～4。在其中一些实施例中，所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1.5:2.55:2.55:3.4。在其中一些实施例中，所述难溶性药物为BCSII类药物，其溶解度低，脂溶性高。在其中一些实施例中，所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布、或卡马西平。在其中一些实施例中，所述油相为单辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中链甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述乳化剂为Tween80、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇、甘油、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述液体自乳化传递系统由难溶性药物、油酸乙酯、CremophorRH40和TranscutolHP组成。本专利技术还提供了上述过饱和固体自乳化制剂的制备方法，采取了以下具体技术方案：一种过饱和固体自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，得到均一澄清的油状溶液；将难溶性药物加入上述油状溶液中，混合均匀后，于30～40℃水浴平衡待药物完全溶解，即得该难溶性药物的液体自乳化传递系统，所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1～2:1～4:1～4:3～6；(2)将步骤(1)的难溶性药物的液体自乳化传递系统，加入无水乙醇，室温搅拌下，加入介孔二氧化硅SBA-15，保持搅拌20～30h使其达到吸附平衡，于35～50℃烘干除去溶剂，即得难溶性药物固体自乳化系统，所述难溶性药物的液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1～4:1；(3)按析晶抑制剂与难溶性药物重量比为0.2～2：1的比例，将析晶抑制剂加入上述难溶性药物固体自乳化系统中，即得所述过饱和固体自乳化制剂。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术的过饱和固体自乳化制剂通过加入析晶抑制剂Soluplus，从热力学角度讲，Soluplus通过增加难溶性药物的平衡溶解度，降低了体系过饱和度，减小了药物的结晶驱动力；从动力学角度讲，Soluplus与难溶性药物之间可能存在较强的氢键作用，发挥抑制和延缓结晶的效应；析晶抑制剂Soluplus通过抑制过饱和难溶性药物的成核与晶体生长速率来达到抑晶效果，维持药物溶液的过饱和状态，保证难溶性药物的吸收，生物利用度高，有望开发成产品，解决临床上难溶性药物生物利用度低导致的低药效问题，具有临床应用的实际价值；2、本专利技术的过饱和固体自乳化制剂的制备方法工艺简单，具有良好的开发和应用前景。附图说明图1为本专利技术试验例1中非诺贝特过饱和浓度-时间曲线(A)与过饱和浓度-时间曲线下面积AUCss(B)；图2为本专利技术试验例3中不同的非诺贝特制剂在Beagle犬体内的血药浓度-时间变化曲线，其中，super-SSEDDS为FNB过饱和固体自乳化制剂，SSEDDS为未加析晶抑制剂的FNB固体自乳化制剂。具体实施方式下面结合附图和具体实施例进一步叙述本专利技术，本专利技术未述及之处适用于现有技术。下面给出本专利技术的具体实施例，但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明，并不限制本专利技术的权利要求。以下实施例中，如无特殊说明，原料均来源于市售。实施例1非诺贝特过饱和固体自乳化制剂本实施例的非诺贝特过饱和固体自乳化制剂的构建方法包括以下步骤：以非诺贝特(FNB)为难溶性药物，油相为油酸乙酯，乳化剂为CremophorRH40，助乳化剂为TranscutolHP。其制备方法包括以下步骤：分别称取油相2.55g、乳化剂2.55g、助乳化剂3.4g混合，得到均一澄清的油状溶液，称取1.5g难溶性药物FNB加入上述溶液溶解，即得该难溶性药物液体SEDDS。称取3.0g上述难溶性药物液体SEDDS，加入10mL无水乙醇，加入1.0g固化载体SBA-15，烘干除本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，由析晶抑制剂与难溶性药物固体自乳化系统制备而成；所述难溶性药物固体自乳化系统由介孔二氧化硅SBA‑15与难溶性药物液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA‑15的质量比为1～4:1，所述析晶抑制剂为两亲性高分子聚合物Soluplus，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为0.2～2:1。

【技术特征摘要】
1.一种过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，由析晶抑制剂与难溶性药物固体自乳化系统制备而成；所述难溶性药物固体自乳化系统由介孔二氧化硅SBA-15与难溶性药物液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1～4:1，所述析晶抑制剂为两亲性高分子聚合物Soluplus，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为0.2～2:1。2.根据权利要求1所述的过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为0.5～2：1。3.根据权利要求2所述的过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，所述析晶抑制剂与难溶性药物的重量比为1:1。4.根据权利要求1～3所述的过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。5.根据权利要求1～3所述的过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5～2:2～3:2～3:3～4。6.根据权利要求1～3所述的过饱和固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布、或卡马西平。7.根据权利要求1～3所述的过...

【专利技术属性】
技术研发人员：李革，侯嫒琳，陈航平，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44