制备5α-孕烷衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备由式（Ⅱ）和式（Ⅲ）表示的５α－孕烷衍生物的混合物的方法，其特征在于使由式（Ⅰ）表示的孕烷衍生物与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和／或氨的情况下反应。按照本发明专利技术，可以提供能够从容易获得的原材料以高产率生产用作角鲨胺的合成中间体的５α－孕烷衍生物的方法，其中Ｒ↑［１］是羟基－保护基，并且Ｒ↑［２］，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别独立地是氢原子或羟基－保护基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作角鲨胺(SQUALAMINE)的合成中间体的5α-孕烷衍生物的制备方法。
技术介绍
角鲨胺是由式(VIII) 所代表的化合物，据报道其显示针对革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌等的强抗菌活性，以及抗癌活性，并且作为新的抗生素引起注意。常规地，角鲨胺从狗鲨(dogfish)的肝中提取。然而，鉴于其0.001-0.002wt％的极低含量和低提取效率，已经研究了各种化学合成方法。特别地，已知由式(VI) 表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255，OrganicLetters，第2卷，第2921页(2000))和由式(IX) 所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相对较少步骤中转化为角鲨胺的有用的合成中间体。常规地，作为(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已经开发了包括在液氨中使用不少于30当量的金属锂使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮进行所谓的Birch还原以在5-位上立体选择性还原到α形式的方法(WO01/79255)，包括在液氨中使用10当量的金属锂，使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮进行Birch还原的方法(WO02/20552)等。此外，作为(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已知包括以如上述产生(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式还原(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮，并接着用叔-丁基二甲基甲硅烷基基团保护所述化合物在21位上的羟基基团的方法(WO03/51904)。
技术实现思路
然而上述方法的产率最高是71％，考虑到孕烷衍生物是昂贵的原材料的事实，所述方法不能被视为优选的制备方法，但是在其工业实施之前，具有改善的空间。因此，本专利技术的目的是提供有效制备用作角鲨胺的合成中间体的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮，和(20S)-7α，2 1-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物的方法，其中在21-位和/或7-位上的羟基基团用保护基进行保护，其包括立体选择性地将(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮衍生物或(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮衍生物还原为5α形式，接着，当需要时，去除5α形式的羟基-保护基。在前述常规反应中，被立体选择性地转化为5α形式的酮衍生物获自作为原料化合物的不饱和的酮，所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳双键，其对应于所谓的将不饱和的酮转化为饱和的酮的部分还原。然而，按照常规反应，已经阐明的是由于副反应，饱和的酮进一步还原以得到醇形式。为了抑制这种副反应，重要的是以接近当量数的量使用还原剂进行所述反应，这是部分还原所必需的。然而，在常规反应中，使用大量过量的金属锂。本专利技术人已经集中研究了常规方法低产率的原因并且发现因为羟基基团存在于原材料孕烷衍生物的21-位上，即，因为作为还原剂的金属锂由于存在于21-位上的高反应性伯羟基基团而分解从而失去还原能力，使用过量的金属锂是不可避免的，并且由于伯羟基基团还在还原反应中充当质子给予体，其又进一步促进所述反应，副产出醇形式。基于这样的发现，使用其中21-位上的羟基基团被保护起来的化合物作为原料化合物进行还原反应。结果，抑制了由于羟基基团造成的还原剂的分解和作为质子给予体的作用。此外，最近发现，在该反应中，在(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮衍生物的4，5-位上的碳-碳双键的还原反应显著快于在1，2-位上的碳-碳双键的还原反应。基于这样的发现，发现以还原量用还原剂进行的还原反应使酮衍生物被立体选择性地以总共两种化合物的高产率转化为作为5α-饱和的酮形式和5α-1-烯-3-酮形式的混合物的5α形式，所述还原量足以大部分完成在4，5-位上的碳-碳双键的还原，而部分留下在1，2-位上的碳-碳双键。而且，本专利技术人已经集中研究发现，在根据5α-饱和的酮形式和5α-1-烯-3-酮形式的混合物所具有的每个羟基-保护基的需要去保护后，通过还原其中的5α-1-烯-3-酮形式的1，2-位的碳-碳双键，目标5α-饱和的酮形式可以以高产率形成，同时显著抑制饱和的酮的还原。结果，可以减少所用的还原剂的量，可以抑制副反应并且可以增加目的5α-孕烷衍生物的产率，因此解决了常规方法的问题。因此，本专利技术提供下列。(1)一种制备由式(II) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文有时在本说明书中被称为化合物(II))和由式(III) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文有时在本说明书中称为化合物(III))的混合物的方法，在所述式(II)中R11和R12分别独立地是氢原子或羟基保护基，在所述式(III)中，R11和R12如上定义，所述方法包括使由式(I) 表示的孕烷衍生物(在下文，有时在本说明书中被称为化合物(I))与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和/或氨的情况下进行反应，在所述式(I)中，R1是羟基-保护基，R2是氢原子或羟基-保护基。(2)上述提及的(1)的方法，其中R2和R12是氢原子。(3)上述提及的(2)的方法，其中R1和R11是具有三个相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基团，所述取代基选自由下列各项组成的组任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团，和任选地具有取代基的芳氧基基团。(4)上述提及的(3)的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。(5)上述提及的(1)-(4)的任一个的方法，其中所述金属是碱金属。(6)上述提及的(5)的方法，其中所述碱金属是锂。(7)一种制备由式(VI) 表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(在下文有时在本说明书中称为化合物(VI))和由式(VII) 表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(在下文有时在本说明书中称为化合物(VII))的混合物的方法，所述方法包括下列步骤(a)使化合物(I)与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和/或氨的情况下反应从而得到由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文，有时在本说明书中被称为化合物(IV))和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文，有时在本说明书中被称为化合物(V))的混合物，在所述式(IV)中，R21是羟基-保护基，R22是氢原子或羟基-保护基，在所述式(V)中，R21和R22如上定义；和(b)去除通过前述步骤获得的混合物的羟基-保护基。(8)上述提及的(7)的方法，其中R2和R22是氢原子。(9)上述提及的(8)的方法，其中R1和R21是如上定义的三取代的甲硅烷基基团。(10)上述提及的(9)的方法，其中R1和R21是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。(11)上述提及的(7)-(10)的任一项的方法，其中所述金属是碱金属。(12)上述提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由式（Ⅱ）表示的５α－孕烷衍生物和由式（Ⅲ）表示的５α－孕烷衍生物的混合物的方法：＊＊＊在所述式（Ⅱ）中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别独立地是氢原子或羟基－保护基，在所述式（Ⅲ）中，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］ 如上定义，所述方法包括使由式（Ⅰ）表示的孕烷衍生物：＊＊＊（Ⅰ）与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和／或氨的情况下进行反应，在所述式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］是羟基－保护基，Ｒ↑［２］是氢原子或羟基－保护 基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小役丸健一，杉冈尚，大园重雄，中川直，
申请(专利权)人：可乐丽股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]