氨丁三醇七叶皂苷及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于消肿、抗炎和改善血液循环的氨丁三醇七叶皂苷和相应的异构体，是由氨丁三醇和七叶皂苷制备而成，其结构式如（１）所示。氨丁三醇七叶皂苷有较好的水溶性，血管刺激性试验显示降低了血管痉挛的产生，提高了用药的安全。合成工艺可行、重现性好，产品有效、稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及一种用于消肿、抗炎和改善血液循环的氨丁三醇七叶皂苷和相应的异构体及制备方法。
技术介绍
七叶皂苷(Sodium Aescinate)是由中国药典一部收载的中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙。国外由德国药典收载的生药欧马粟(Aesculus hippocastanum L.，英文名horse chestnut)的成熟果实提取，德国Dr.Madaus药厂对其进行了深入的研究，发现它在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，能恢复毛细血管的正常通透性，增加静脉张力，改善微循环。经过长期数千例的临床观察，认为七叶皂苷对外伤及外周血管疾病有很高的治疗价值，许多国家相继生产七叶皂苷。八十年代初，德国学者来我国考察，找到了同科同属的原料——娑罗子，并提取出与国外完全一致的七叶皂苷，经深入的理化与药理研究得到证实。由于七叶皂苷不溶于水，现阶段临床上使用的为七叶皂苷钠，临床表明，七叶皂苷钠对外伤和外周血管疾病有很高的治疗价值。临床使用中七叶皂苷钠为静脉给药，发现在给药过程中，血管易产生痉挛，所以存在输液部位疼痛等副作用，长期使用易产生静脉炎等现象。为了解决这个问题，专利0211359.6合成了精氨酸七叶皂苷，一方面解决了七叶皂苷在水中的溶解性，同时降低血管痉挛的产生，从而提高了用药的安全性。但是使用中发现精氨酸七叶皂苷稳定性较差，加速试验1个月后测定精氨酸含量下降10％左右，液相色谱分析显示与原样品对照有较多的杂质峰，分析是因为精氨酸易氧化，从而造成精氨酸七叶皂苷稳定性差，这给制剂成型和药品的储存和运输造成很大的困难，并且带来药品的不安全隐患。因此，找到更合适的七叶皂苷的盐是药学工作者需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供能溶于水、可降低七叶皂苷盐血管痉挛、并且稳定性好的七叶皂苷的盐。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案一种用于消肿、抗炎和改善血液循环的氨丁三醇七叶皂苷和相应的异构体，其特征在于是以下列结构式(1)表示的盐或相应的异构体 本专利技术所述的制备方法如下(A)在反应器中依次加入七叶皂苷、氨丁三醇和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，蒸干溶剂，用乙醇或丙酮洗涤，过滤，减压干燥，得类白色固体；或(B)在反应器中依次加入七叶皂苷、氨丁三醇和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，冷冻干燥得类白色固体。本专利技术所述的七叶皂苷和氨丁三醇的摩尔比优选为1∶1。本专利技术所述的七叶皂苷包括七叶皂苷A、或七叶皂苷B。按药学上常规的制剂工艺将有效量的氨丁三醇七叶皂苷原料与适量的相应辅料混合，可以制成各种口服固体制剂或液体制剂，以及注射制剂。包括片剂、胶囊剂、分散片、软胶囊、颗粒剂、胶囊剂，或悬浮剂、糖浆剂、乳剂、口服液、小针、大输液、注射用冻干粉、注射用无菌粉末等等形式。上述制剂中可含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、骨架支撑剂、表面活性剂和/或其他常用辅料物质，如乳糖、滑石粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或果胶、甘露醇、乳糖、半胱氨酸等。我们成功制备了氨丁三醇七叶皂苷，并将其应用到消肿、抗炎和改善血液循环药物的制备中。氨丁三醇七叶皂苷有较好的水溶性，血管刺激性试验显示降低了血管痉挛的产生，提高了用药的安全。与精氨酸七叶皂苷对比，加速稳定性试验显示，稳定性明显提高。下面通过具体实施例进一步说明本专利技术，但并不能解释为唯一限定本专利技术。具体实施例实施例1氨丁三醇七叶皂苷的制备取市售的七叶皂苷113.1g(0.1mol)、氨丁三醇12.1g(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，过滤，无水乙醇洗涤至流入水中不显混浊，80℃减压干燥，得类白色固体100.2g，收率80.0％。用七叶皂苷为对照品进行含量测定，产品含量为99.6％。实施例2氨丁三醇七叶皂苷的制备取市售的七叶皂苷11 3.1g(0.1mol)、氨丁三醇12.1g(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入300ml丙酮和无水乙醇的混合溶剂(1∶1)，研磨得类白色沉淀，过滤，80℃减压干燥，得类白色固体92.2g，收率73.6％。用七叶皂苷为对照品进行含量测定，产品含量为99.3％。实施例3氨丁三醇七叶皂苷的制备取市售的七叶皂苷113.1g(0.1mol)、氨丁三醇12.1(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，冷冻干燥，得类白色固体122.8g，收率98.1％。用七叶皂苷钠为对照品进行含量测定，产品含量为98.9％。实施例4氨丁三醇七叶皂苷抗炎作用我们按照以下方法，把氨丁三醇七叶皂苷与m-苯甲酸-水合物的抗炎作用进行了比较每种试验都使用了7组各10只大白鼠，具体的药物处理如下 第1组参照动物第2组氨丁三醇七叶皂苷(2.5毫克/千克，口服)第3组m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，口服)第4组氨丁三醇七叶皂苷(2.5毫克/千克，肌肉注射)第5组m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，肌肉注射)第6组氨丁三醇七叶皂苷(2.5毫克/千克，直肠)第7组m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，直肠)结果下表显示了氨丁三醇七叶皂苷在每个试验中的抗炎作用。表1氨丁三醇七叶皂苷抗炎作用结果 实验表明，无论是口服还是肌肉注射或直肠试验，氨丁三醇七叶皂苷的抗炎效果统计数据都优于m-苯甲酸-水合物。实施例5氨丁三醇七叶皂苷的急性毒性试验我们分别用昆明鼠和大鼠，对药物进行了口服、腹膜和皮下注射试验，并分别用了不同的剂量。上述动物试验共用了10只实验鼠，其中5只为公鼠，5只为母鼠。根据7天内的死亡记录，找出了不同的LD50数值。表2氨丁三醇七叶皂苷急性毒性实验结果 急性毒性试验表明，该化合物安全范围较宽。实施例6血管刺激性试验参照专利02113591.6血管刺激性试验方法。取健康家兔6只，随机分成2组，每组3只。第一组每日一侧耳缘静脉缓慢注射浓度为0.350mg/ml的氨丁三醇七叶皂苷，3.0mg/kg，第二组同法注射氯化钠注射液3.0ml/kg，连续三日。于注射完后24小时，肉眼观察图耳静脉有无刺激反应，并将动物放血处死，剪下耳缘，对耳缘血管做病理片检查，观察组织变形或坏死等明显刺激反应。实验结果表明，肉眼观察注射部位血管均未见明显充血水肿等刺激反应现象，病理切片观察结果与氯化钠注射液对照组相似，耳廓皮肤的表皮和真皮各结构完好，未见变性、坏死、缺失及过度角化，耳缘静脉未见扩张充血、未见血栓形成，周围组织未见出血、水肿。实施例7氨丁三醇七叶皂苷和精氨酸七叶皂苷稳定性试验分别取氨丁三醇七叶皂苷和精氨酸七叶皂苷5g，置于恒温恒湿装置(40±2℃，相对湿度75％±5％)中，以七叶皂苷为对照比色法测定含量(参照新药转正标准七叶皂苷原料含量测定法)。高效液相色谱法考察样品放置前后的变化情况。结果见表3表3氨丁三醇七叶皂苷稳定性试验 结果表明，精氨酸七叶皂苷加速稳定性考察试验显示其含量降低，降低4.0％，对照精氨酸七叶皂苷钠留样前后的液相色谱图发现有新物质生成，因此判定精氨酸七叶皂苷稳定性较差，而氨丁三醇七叶皂苷未发现此问题，稳定性好，适宜进一步开发为新型消肿、抗炎和改善血液循环的药物。权利要求1.一种用于消肿、抗炎和改善血液循环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于消肿、抗炎和改善血液循环的氨丁三醇七叶皂苷和相应的异构体，其特征在于是以下列结构式（１）表示的盐或相应的异构体：＊＊＊（１）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文展，
申请(专利权)人：陈文展，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]