含羧基非甾体解热镇痛药物的盐制造技术

我们合成了含羧基的非甾体解热镇痛抗炎药洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、噻洛芬酸、布替布芬、奥米洛芬、安酚酸、丁布酚、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、环氧洛芬、氨氯酚、氟吡洛芬、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、齐多美辛、阿西美辛、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、氟洛芬或噻布洛芬的钠、钙、锌、镁、葡辛胺、精氨酸、赖氨酸或氨丁三醇盐。综合评价理化性质、溶解度、稳定性、局部刺激性、血管刺激、口服给药的生物利用度认为氨丁三醇盐为最优选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含羧基非甾体解热镇痛药物的盐及其制备方法和用途。
技术介绍
炎症(inflammation)是最重要的基本病理过程。炎症产生时，可以出现红、肿、热、痛和功能障碍的局部表现，并伴有体温升高、外周血自细胞数目变化等全身症状。对于炎症的治疗，人们早期曾使用糖皮质激素类甾体抗炎药(steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs)。但前期使用可产生依赖性.而且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。20世纪50年代后期便转向了非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)的研究，并使之迅速发展成为一类品种多、数量大且有较优良抗炎、抗风湿作用的治疗药物，在世界医药产量中居领先地位。但是.目前临床上应用的NSAIDs胃肠道毒副作用较普遍，因此国内外药物化学家一直致力于寻找高效低毒的新抗炎药。现有非甾体解热镇痛药物应用多年，其安全性得到了验证，但是又各自存在着一些问题，比如不溶于水，生物利用度低，长期使用毒副作用大，耐药性等等问题。基于已有解热镇痛抗炎药物的开发，是一条重要的途径。我们通过大量的试验，将现有非甾体解热镇痛抗炎药物制成衍生物，发现其具有了意想不到的性质，这不是普通技术人员不经过创造性劳动就能发现的，更不是显而易见的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，用于制备解热镇痛抗炎药物，毒副作用小。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案我们合成了一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是由含羧基的解热镇痛药制成的盐。上述衍生物可以是含羧基的解热镇痛药的钠、钙、锌、镁、葡氨、赖氨酸、精氨酸或氨丁三醇盐。含羧基的解热镇痛药可以是水杨酸类、邻氨基苯甲酸类或芳基烷酸类解热镇痛药物。含羧基的解热镇痛药具体可以是洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘 布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、carpofen、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、fenbuprofen、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、oxpinac、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、联苯乙酸、氟洛芬或噻布洛芬。其中优选氨丁三醇的盐。实验证明，更优选噻洛芬酸氨丁三醇盐，结构式为 或阿氯芬酸噻洛芬酸氨丁三醇盐，结构式为 我们优选合成方法成功制备了非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，并将其应用到解热镇痛抗炎药物的制备中。溶解度实验证明我们制备的非甾体解热镇痛抗炎药物衍生物溶于水、乙醇、甲醇等极性溶剂，药理实验证明其具有较好的药理作用，并且毒副作用小。具体实施例实施例1赛洛芬酸氨丁三醇盐的制备于500ml干燥洁净的三口瓶中，加入30g塞洛芬酸与300ml无水苯，加热搅拌至全溶，在全溶状况下加入13g氨丁三醇，加热回流混合物3小时，TLC薄层鉴别反应完全(展开剂乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶5∶0.5)，稍冷却混合物加入200ml无水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷却，抽滤析出的白色结晶，用少量冷的无水乙醚洗涤固体。80℃真空烘干，得29g塞洛芬酸氨丁三醇盐，收率87.9％，mp186-188℃，产品经四大光谱验证uv254nm处有最大吸收，289nm处有最大吸收。实施例2阿氯芬酸氨丁三醇盐的制备于250ml三口瓶中，加入50g阿氯芬酸于200ml甲醇，在避光的条件下，使搅拌升温至30℃，混合物溶解，这时加入38g氨丁三醇，搅拌反应至澄清，反应8小时，TLC鉴别反应完全(展开剂正己烷∶丙酮∶冰醋酸＝10∶5∶0.2)，反应完毕后，加入60ml乙醚，冷却混合物，得白色结晶性粉末，抽滤固体用少量乙醚洗涤。50℃真空干燥为79g，产率为89.8％，mp110-111℃，产品经四大光谱确证UV在286nm处有最大吸收。实施例3阿氯芬酸氨丁三醇盐溶解性实验按表1所示分别取阿氯芬酸氨丁三醇盐，分别加入对应的溶剂，每隔5分钟强力振摇5秒钟，30分钟后观察，结果见表1表1阿氯酚酸氨丁三醇盐溶解性实验 实验结果表明阿氯酚酸与氨丁三醇成盐后易溶于水、0.1mol/ml盐酸、0.1mol/ml氢氧化钠，在丙酮和乙醇中略溶，在乙醚中不溶。实施例4噻洛酚酸氨丁三醇盐的溶解性实验按表2所示，分别取噻洛芬酸氨丁三醇盐，分别加入对应的溶剂，每隔5分钟强力振摇5秒钟，30分钟后观察，结果见表2表2噻洛芬酸氨丁三醇盐溶解性实验 结论由实验结果可以看出，噻洛芬酸与氨丁三醇成盐后易溶于水、0.1mol/ml氢氧化钠，溶解于甲醇和甲酸，乙醇中略溶，乙醚中几乎不溶。实施例5噻洛芬酸氨丁三醇盐的急性毒性试验我们分别用昆明鼠和大鼠，对药物进行了口服、腹膜和皮下注射试验，并分别用了不同的剂量。上述动物试验共用了10只实验鼠，其中5只为公鼠，5只为母鼠。根据7天内的死亡记录，找出了不同的LD50数值。表3急性毒性实验结果 急性毒性试验表明，该化合物安全范围较宽。实施例6噻洛芬酸氨丁三醇盐的长期毒性试验用鼠和犬两种动物研究化合物的长期毒性1)大鼠试验四组动物，每组各20只鼠，其中10只公鼠，10只母鼠，试验前的重量为100±5克，每天进行药物处理，试验进行了24周，具体为第1组对照用的鼠(未做药物处理)第2组噻洛芬酸氨丁三醇盐(口服，25毫克/千克)做实验第3组对照用的鼠(腹膜内生理学实验)第4组噻洛芬酸氨丁三醇盐(腹膜内，25毫克/千克)做实验实验期间，每天都检查实验动物的总体状态，包括动物的行为表现和精神状态。每周检查动物的体重和食物消耗量。实验结束时，对实验动物的血液和尿液进行一次全面检测，包括目测和尸解检测。实验结论总体上，所有动物鼠都处于正常的状态，未观察到任何痛苦迹象。此外，试验鼠在通过两种不同方法经受噻洛芬酸氨丁三醇盐药物的试验时，与参照动物相比，状态均保持良好。在规定的伺养条件和较长时间的药物处理条件下，每种动物的死亡率都在正常的限度内。无论是通过口服还是腹膜注射药物的实验鼠，也无论是公鼠还是母鼠，与参照鼠相比其体重均无变化。每一组实验鼠中，无论是公鼠还是母鼠，其血液病学和血液化学的生理学参数，与用作参照的健康鼠相比均无明显的变化。用肉眼或通过显微镜观察内脏器官，没有发现任何药物处理导致的病变。2)猎犬试验我们用四组小猎犬(每组各有一头公犬和一头母犬)，做了口服、肌肉注射和直肠试验，剂量为25毫克/千克。另一组用作参照的健康犬未受药物处理。在24周内每天进行药物处理。每天检查动物的总体状态，包括其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是由含羧基的解热镇痛药制成的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文展，
申请(专利权)人：陈文展，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]